这是关于复杂的计算分析和跨学科协作如何促进生物医学发现的主要示例

加州大学尔湾分校的研究人员与中国北京的同事合作，对人们普遍了解的恶性皮肤癌(称为Paget病)的发展有了新的见解。研究小组确定了与Paget病高度相关的新生物标记基因。然后，该小组使用了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物来靶向新发现的Paget病分子特征之一，从而使一小群中国患者的临床症状得到显着改善。他们的研究结果已在线发表在《细胞研究》上。

这是关于复杂的计算分析和跨学科协作如何促进生物医学发现的主要示例。单细胞基因组学正在成为描述编码疾病的细胞和分子机制的主要新兴工具，最近，UCI在这一快速发展的研究领域取得了长足的进步。”

佩吉特氏病是罕见的皮肤癌。在细胞水平上，这些癌症表现为具有易于识别的大型，“透明”外观细胞，称为Paget细胞。这些外观独特的癌细胞的起源目前尚在争论中，但是它们在皮肤中的出现是有助于Paget病诊断的有用特征标记。

关于这种疾病的潜在作用知之甚少，不足为奇的是，没有已知的药物可以有效地减缓或恢复这种疾病。治疗Paget病的主要方法包括尝试通过外科手术将其切除或通过化学疗法，放射疗法或激光消融术将其破坏，这些方法效果不佳且与疾病复发相关。

对佩吉特氏病的'分子性质'有了新的认识，无疑将发现新颖的'疾病基因'。至少其中一些基因可能使用已经获得FDA批准用于非相关疾病的药物靶向。这种方法可以大大加快Paget疾病药物的开发时间，”研究合著者，开发副教授Maksim Plikus说。和UCI的细胞生物学。

为了研究Paget病如何在分子水平上发展，总部位于北京和尔湾的研究人员使用一种称为单细胞RNA测序的新技术，全面检查了来自人类患者的Paget病组织样本的基因特征。该技术可以根据所有现有细胞类型的独特基因进行鉴定。这有助于研究小组确定以前无法识别但重要的新疾病生物标志物。一种这样的生物标记是称为MSI1或Musashi-1的基因。在细胞内部，MSI1与许多RNA分子结合，调节它们编码各种蛋白质的方式。

由于研究新的生物标记基因在人类中的作用是有局限性的，因此研究人员开发了新的转基因小鼠，这种小鼠的皮肤被制成含有大量的MSI1，从而有可能模仿人类Paget病。令人惊讶的是，几天后，这些小鼠的皮肤发生了显着变化，与人类Paget病极为相似，包括形成了大而“清晰”的Paget样细胞。使用新模型进行的进一步分子研究发现了许多以前未发现的基因变化，这些变化可能与人类患者的Paget病癌症有关。

根据突变小鼠的研究推断，科学家们发现了一种特定的分子变化-高度活跃的mTOR信号传导，代表了雷帕霉素的哺乳动物靶标。先前已经将mTOR激活最终确定为其他癌症类型(包括某些肠癌)的关键分子特征。

由于mTOR与其他疾病密切相关，因此目前存在FDA批准的药物，例如雷帕霉素，可以有效地阻断mTOR信号传导。研究人员利用这些信息进行了一次小型临床研究，其中使用雷帕霉素乳膏局部治疗Paget病患者。雷帕霉素治疗数周可导致所有入选患者的临床阳性反应，包括Paget细胞数量的减少;病变皮肤表皮厚度;以及表皮的形态和组织变得正常。尽管该结果是非常初步的，并且显然需要进行大规模的临床研究，但这仍然令人鼓舞。

“我们激动人心地发现了驱动Paget病发病机理的新基因。在未来，我们希望进一步探索和发现MSI1的新基因调节剂，以更好地了解这种罕见但使人衰弱的疾病的上游分子驱动因素， ”该文章的第一作者，UCI的数学，发育与细胞生物学高级大臣高级博士后研究员Christian F. Guerrero-Juarez博士说。

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