果蝇对ACOX1相关性神经退行性疾病的研究进展

贝勒医学院的研究人员领导的一项研究报告说，酶ACOX1的过度活跃变体会产生高水平的有毒活性氧(ROS)，并导致先前未知的迟发性神经退行性疾病。研究小组将第一个被诊断出患有这种疾病的综合征称为“米切尔病”。

使用果蝇进行的实验表明，由活性过高的ACOX1酶和ACOX1基因缺陷引起的米切尔病在分子上是非常不同的疾病。该研究还确定了成功逆转每种疾病所特有的损害的治疗策略。

在果蝇中，苯扎贝特(一种常用的降低胆固醇的药物)抑制了ACOX1缺乏症的症状，而N-乙酰半胱氨酸酰胺(NACA)是一种广泛使用的抗氧化剂补充剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)的改良衍生物，可强烈逆转这种毒性ACOX1酶在米切尔病中的作用该研究发表在《神经元》杂志上。

“大脑中含有大量的脂质，这对于神经系统的正常运转至关重要。大脑和周围神经系统中脂质的异常分解与多种神经退行性疾病有关，”通讯作者Hugo J. Bellen教授说。贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究所的研究员，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

在高等脊椎动物和昆虫中，超长链脂肪酸(VLCFA)通过称为酰基辅酶A氧化酶1(ACOX1)的酶引发的一系列反应，在称为过氧化物酶体的小细胞内细胞器中被专门分解。人体内ACOX1的丧失会导致ACOX1缺乏，这会导致早期发作的致命性神经炎性疾病并在年轻时死亡。

医学之谜

这项研究始于在Drs的建议下，一名患有令人困惑的神经系统症状的患者加入了未诊断疾病网络(UDN)。Tiphanie Vogel，Soe Mar和Robert Buccelli，他的医疗保健提供者和这项研究的合著者。在比较患者及其父母的DNA时，研究小组确定了患者的突变，该突变导致ACOX1蛋白中的单个氨基酸取代(N237S)。这种变化仅在患者身上可见，而在其父母的任何一个DNA中均不存在，表明该患者对该基因有新的或新的突变。借助在线基因匹配工具GeneMatcher，该团队发现了另外两名在ACOX1基因中具有相同新突变的患者。

这三例患者在发病时的年龄在3至12岁之间，具有明显相似的临床特征，包括周围神经的变性导致了活动性和听力的逐渐丧失。这三个个体具有相同的变异，清楚地表明ACOX1功能障碍可能是症状的原因。

但是，这一发现最初使研究人员感到困惑-当时医学文献中描述的唯一已知的ACOX1相关疾病在婴儿期出现癫痫发作，严重的认知功能下降，神经炎症和血浆VLCFA积累，更重要的是是由于缺乏蛋白质引起的-这三位患者均不正确。

果蝇解决了医学难题

为了解决这个难题，贝伦团队转向果蝇。主要作者Hyunglok Chung的第一个令人惊讶的发现是ACOX1蛋白含量丰富，对于维持神经胶质细胞(支持神经元的细胞)的维持至关重要。这揭示了过氧化物酶体在神经胶质细胞中以前未知的作用，并为进一步的实验铺平了道路。

为了了解ACOX1变体如何影响神经胶质的功能，他们产生了两个突变的蝇系，第一个缺少ACOX1基因的拷贝，而第二个则携带其中一个患者中发现的替代突变(ACOX1 p.N237S)。副本。

“缺乏ACOX1的果蝇模拟了人类ACOX1缺乏症的症状，包括VLCFA水平升高，神经胶质和神经元急剧丧失以及神经元功能逐渐受损。当我们通过施用苯扎贝特减少这些果蝇的VLCFA合成时，我们观察到寿命显着改善视觉，运动协调和神经元功能，提示VLCFA的升高及其在胶质细胞中的过度积累是重要的贡献者。”贝伦实验室的博士后研究员Chung说。

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