新发现的寨卡代谢途径涉及神经发生

实验药物J147是一种现代的长生不老药。它已被证明可以治疗阿尔茨海默氏病和逆转小鼠衰老，并且几乎可以用于人体临床试验。现在，索尔克(Salk)科学家已经解决了J147到底能做什么的难题。在论文发表2018 1月7日，在杂志上老化细胞，他们报告说，药物结合于蛋白质中线粒体，细胞产生能量的发电站中。他们证明，这反过来使衰老的细胞，小鼠和苍蝇看起来更年轻。

Salk细胞神经生物学实验室负责人，新论文的资深作者戴夫·舒伯特(Dave Schubert)说：“就衰老与阿尔茨海默氏病之间的联系而言，这确实将我们对J147的了解粘合在一起。”“在推进临床试验方面，找到J147的目标也绝对至关重要。”

在从植物中筛选出具有逆转大脑衰老的细胞和分子迹象能力的化合物后，舒伯特的小组于2011年开发了J147。J147是咖喱香料姜黄中发现的一种分子(姜黄素)的改良版。从那以后的几年中，研究人员表明该化合物可逆转记忆力不足，增强新脑细胞的产生，并减慢或逆转小鼠阿尔茨海默氏症的进展。但是，他们不知道J147在分子水平上是如何工作的。

在Schubert和Salk Research助理Josh Goldberg领导的新工作中，团队使用了几种方法来了解J147的工作。他们确定了J147的分子靶标是一种线粒体蛋白，称为ATP合酶，可帮助在线粒体内生成ATP(细胞的能量货币)。他们表明，通过操纵其活性，它们可以保护神经元细胞免受与大脑老化相关的多种毒性的影响。而且，ATP合酶已经显示出可控制线虫蠕虫和果蝇的衰老。

该论文的第一作者戈德伯格说：“我们知道年龄是阿尔茨海默氏症的最大贡献因素，因此我们发现与衰老有关的药物目标也就不足为奇了。”

进一步的实验表明，用J147调节ATP合酶的活性会改变许多其他分子的水平(包括ATP本身的水平)，并在整个衰老和疾病中导致更健康，更稳定的线粒体。

舒伯特说：“当我们开始进行实验时看到的效果如此之大，我感到非常惊讶。”“我们可以将其给予老年小鼠，它确实引起了深刻的变化，使这些小鼠在细胞和分子水平上看起来更年轻。”

巴西圣保罗州坎皮纳斯大学(UNICAMP)的研究人员已经确定了从这种病毒感染患者的血清中提取的Zika分子。

这一发现使该小组能够发现重要的细胞信号通路，该通路参与了对寨卡病毒的免疫反应。该研究于2017年10月发表在《微生物前沿》杂志上。

“这个相同的细胞信号通路参与神经发生-新神经元形成的过程-并在胚胎发育过程中非常活跃。我们知道包括Zika在内的某些病毒会释放一种蛋白来阻止这种信号转导，从而逃逸免疫系统，这也可能与小头畸形和其他中枢神经系统畸形有关。”第一作者Carlos Fernando Melo说。 。

总共有79名参与者参加了该研究，其中35名在感染急性期的血液学方法中检测到病毒RNA的分子方法检测呈阳性后，确诊为寨卡病毒。

当收集材料进行分析但对该病毒以及登革热和基孔肯雅病呈阴性时，纳入研究的其他34位患者表现出与寨卡病类似的症状，例如发烧，结膜炎和头痛。第三组包括十个没有感染症状的健康个体。

在MEPE博士研究的一部分中，在FAPESP的支持和监督下，由UNICAMP药学院(FCF)教授，Innovare生物标志物实验室负责人Rodrigo Ramos Catharino进行了收集和分析。

“我们将样品分为两组。其中一个仅包含对Zika检测呈阳性的病例。另一个被认为是对照组，包含来自对阴性和健康志愿者进行测试的有症状患者的资料。我们这样做是为了避免与Zika无关的标记可能与其他病原体引起的感染有关。” Melo解释说。

参与者的血清在质谱仪中进行了分析，质谱仪是一种使科学家能够通过测量其分子质量来鉴定样品中存在的化合物的设备。使用称为正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)的统计模型解释结果。

“这种方法使我们能够按重要性顺序对样品之间的差异进行排序，从而鉴定出区分两组的代谢物，” Melo说。“我们惊讶地发现，来自感染患者的样本中含有血管紧张素1-7和血管紧张素I肽，它们是肾素-血管紧张素系统的一部分。”

他解释说，形成肾素-血管紧张素系统的肽，酶和细胞受体主要与控制血压和体液量有关。但是，最近的研究表明，该系统的某些元件在针对病毒的免疫反应中起着关键作用。

研究人员说，这一结果不仅鼓舞了该药作为阿尔茨海默氏病的治疗方法，而且还暗示J147也可能在其他与年龄有关的疾病中有用。

舒伯特说：“人们一直认为，阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和中风需要单独的药物。”“但是也许通过针对衰老，我们可以治疗或减缓许多与老年人相关的病理状况。”

该团队已经在对J147对线粒体ATP合酶的影响而改变的分子进行其他研究，而线粒体ATP合酶本身可能是新药的靶标。J147已完成了FDA要求的动物毒理学测试，并且正在寻求资金以启动人类的1期临床试验。

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