有害基因突变的缓解作用减轻了人脑细胞的症状

芝加哥---西北医学科学家已使用源自患者的神经元来开发和测试通过减轻有害基因突变的影响来治疗帕金森氏病的新策略，正如《科学转化医学》今天(10月16日)发表的一项研究中所述。

一些针对遗传性疾病的实验性治疗方法以突变的蛋白质或酶为靶标，但是由Dimitri Krainc博士领导的这项研究采用了另一种方法。科学家们没有试图修复坏掉的酶，而是放大了健康的酶，这种方法成功地缓解了人脑细胞和小鼠模型中帕金森氏病(PD)的症状。

西北大学芬伯格医学院神经遗传学主任，神经遗传学中心主任克劳恩斯说：“这项研究突显了野生型GCase激活是多种帕金森氏病的潜在治疗靶标。”

帕金森氏症是第二常见的神经退行性疾病，主要影响称为黑质的大脑区域的神经元。这些神经元负责产生多巴胺(一种用于在整个大脑中传输信号的化学信使)，并负责传递计划和控制人体运动的信息。

这项研究表明，GBA1基因的突变是PD最常见的遗传危险因素，GBA1编码一种称为葡萄糖脑苷脂酶(GCase)的酶，该酶对神经元功能很重要。与PD相关的突变可以使GBA1失能并产生畸形的GCase酶，从而导致多巴胺生成神经元中有毒蛋白质的积累。

随着该神经元群体的死亡，患者会感到诸如震颤和运动缓慢的症状。尽管某些药物可以缓解这些症状，但没有任何方法可以阻止或减缓该疾病。

Krainc认为，针对与GBA1相关的帕金森氏症患者的药物开发主要集中在稳定突变的GCase并限制其有害作用。但是，这些治疗仅对几种类型的PD有效。

Krainc说：“相反，激活野生型GCase可能与表现出降低的野生型GCase活性的多种形式的PD更相关。”

在当前的研究中，科学家开发了一系列新的化学激活剂，可稳定和扩增正常的GCase。激活剂是一种与GCase结合的小分子，可改善患者衍生神经元中PD相关的细胞功能障碍。

重要的是，这些激活剂可用于多种PD，表明这种策略可适用于广泛的患者，Krainc说。

他说：“我们的工作指出了以遗传和特发性形式的PD调节野生型GCase活性和蛋白质水平的潜力，并强调了个性化或精确神经学在新型疗法开发中的重要性。”

由Krainc领导并在《科学》杂志上发表的2017年研究发现，PD的某些关键病理特征仅在人类神经元中可见，而在小鼠模型中则未见，进一步强调了患者来源的神经元对于帕金森氏病药物开发的价值。

Krainc说：“检查人的神经元，以测试针对PD中脑多巴胺能神经元的任何候选治疗干预措施，将非常重要。”

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