基因治疗对于一种遗传性失明的成功取决于时机

近二十年前，一种基因疗法使Lancelot恢复了视力，Lancelot是一种出生时患有致盲疾病的Briard犬。这为旨在治疗失明的基因治疗领域带来了一段希望和进步，最终于2017年批准了一项改善Leber先天性黑蒙(LCA)患者视力的基因疗法，这是一种罕见的遗传性失明症与兰斯洛特所见的情况密切相关。它代表了FDA批准的第一个遗传性遗传病基因疗法。

基因疗法提供了RPE65基因的功能性拷贝，改善了患者的视力，使他们能够以一种他们从未有过的方式体验世界。但问题仍然是这些改善将持续多久以及视力细胞的进行性退化是否已经停止治疗。

在“分子疗法”杂志的一篇新论文中，宾夕法尼亚大学的研究人员转向犬科动物，以了解更多关于决定基因治疗结果的因素;这一次，他们在疾病的更晚期阶段对待狗，这是人类患者更有可能接受治疗的时间点。他们发现，当超过63%的感光细胞仍然存在但无功能时，提供治疗的狗取得了巨大的成功。治疗的效果似乎是终身的，并且有进行性退化的停滞。但是对于那些在接受治疗之前失去了一半以上感光细胞的狗，尽管短期恢复视力，这种疾病似乎仍在继续发展。

“我们小组和其他人的早期工作表明，如果你在视网膜退化的时候治疗这种疾病，那么在人和狗中这种变性仍在继续，”宾夕法尼亚大学兽医学院的Gustavo D. Aguirre说。“尽管视力短期有所改善。我们希望跟进以获得有关视网膜变性程度的细节，这仍将与持久效果相容。”

幸运的是，实验室可以访问有助于回答该问题的数据。

以前的研究表明，在很小的时候治疗患有RPE65突变的狗导致视力和视网膜健康的终生改善。但是，患有LCA的人，其中许多人在生命的第一个十年中已经失去视力细胞，在疾病的早期阶段接受基因治疗的可能性较小。关于狗和人类患者的治疗寿命的问题和担忧在2013年首次提出。2015年，对基因治疗患者的研究显示，治疗区域的光感受器在数年后继续丢失，即使患者继续体验改善的视力。

为了更多地了解治疗如何在以后的时间点维持视网膜的健康，Aguirre，Gardiner及其同事转向受影响的狗。

“我们在狗的治疗之前，期间和之后的各个时间点都有成像数据，”该研究的第一作者，宾夕法尼亚大学实验室动物资源小组的一名兽医医生Kristin Gardiner说。在整个这些时间点比较狗眼上的“标志”，使用来自称为光学相干断层扫描的专门成像测试的数据，并将其与来自治疗和未治疗动物的视网膜组织病理学数据进行比较，“您可以估计视网膜不同层的厚度。治疗时间，“加德纳说。外核层的厚度是有多少感光细胞仍存活的指示，因此是细胞水平下眼睛健康的量度。

当狗保留63%或更多正常感光细胞时进行治疗时，治疗效果持久。

“在这个阶段，治疗可以永远存在，”Aguirre说。

但是当狗在治疗时剩余的光感受器细胞少于63%时，尽管进行了基因治疗，但进行性变性仍在继续。

“如果你从表面上看这个阶段，狗看到了;它们看起来很好，”Aguirre说。“但如果你看一下他们视网膜的微观形貌，他们的表现并不好。”

不幸的是，患者 - 无论是狗还是人 - 在达到这个阈值水平时仍然可能相对年轻，导致人们担心患者在接受基因治疗后经历的视力改善可能不会持续一生。

研究人员表示，这一发现强调了考虑进行二级疗法以及旨在纠正潜在基因突变的基因疗法的重要性。他们目前正在测试其他可以预防细胞死亡的疗法。

可能引发额外研究的另一个观察结果是，接受基因疗法治疗的眼睛在视网膜上显示出进行性但仍然较少的变性，而不仅仅是在基因治疗载体达到的区域。

“我们看到这种保护作用在全球范围内略有增强，”加德纳说。“我们目前正在追求这种意想不到的效果。”

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