寺庙科学家确定了有希望的新目标 以对抗阿尔茨海默病

(费城，宾夕法尼亚州) - 有时一个人试图解决看似微不足道的问题越多，情况就越糟糕。事实证明，细胞并没有什么不同，尽管试图弥补从轻微缺陷或功能障碍开始的事情可能是可怕的。在阿尔茨海默病的情况下，坦普尔大学的Lewis Katz医学院(LKSOM)的研究人员现在表明，线粒体钙运输重塑 - 似乎是细胞试图弥补萎缩的能量产生和代谢功能障碍 - 而最初是有益的，最终变得适应不良，导致线粒体功能，记忆和学习的下降。

这项在线发表在“自然通讯”杂志上的新研究首次将线粒体(细胞的能量产生能量)的钙转运不适应变化与阿尔茨海默病的进展联系起来。

“淀粉样β沉积和tau病理学被认为是阿尔茨海默病的主要原因，因此，它们一直是治疗发展的主要焦点，”转化医学中心副教授John W. Elrod博士解释说。 LKSOM和新研究的高级研究员。“然而，针对这些途径的大型临床试验普遍失败了。”

改变钙调节和代谢功能障碍被怀疑导致神经元功能障碍和阿尔茨海默氏症的发展。“但到目前为止，没有人研究过钙转运进出线粒体对阿尔茨海默病进展的影响，”Elrod博士指出。“我们目前的研究提供了这两种阿尔茨海默病发病机制之间缺失的联系。”

钙转运到线粒体中在许多细胞功能中起重要作用，并且需要有效地进行多种蛋白质的参与。该过程的关键调节因子是一种称为NCLX的蛋白质，该蛋白质之前由Elrod博士的实验室发现，用于介导心脏细胞的钙外流。NCLX表达在神经元中线粒体钙外流中也很重要。

在他们的新研究中，Elrod博士及其同事研究了阿尔茨海默病中神经元对线粒体钙摄取的作用。为此，研究小组使用了家族性阿尔茨海默病的小鼠模型，其中动物携带三种基因突变，这些基因突变产生与阿尔茨海默氏症在人类患者中的进展相当的年龄 - 进行性病理学。

随着携带三种突变的小鼠老化，研究人员观察到NCLX表达的稳定减少。这种减少伴随着限制线粒体钙摄取的蛋白质表达的减少，导致钙过载的破坏。NCLX的损失进一步与细胞损伤氧化剂的产生增加有关。

为了更好地了解NCLX损失的生理相关性，Elrod博士的团队接下来完全消除了阿尔茨海默病小鼠前脑中的NCLX表达。在记忆和认知功能的测试中，动物表现出显着的损伤。对来自这些小鼠的脑组织的分析表明，NCLX减少以及由此导致的线粒体钙流出的减少加速了β淀粉样蛋白和tau病理学的发展。当NCLX表达恢复时，有害蛋白质聚集体的水平下降，重新建立神经元线粒体钙稳态，并且小鼠从认知衰退中获救。

“我们的研究结果表明，补偿钙调节异常的途径的适应不良改造，可能是为了维持细胞的能量产生，导致神经元功能障碍和阿尔茨海默病的病理，”Elrod博士说。“此外，我们的数据表明淀粉样蛋白β和tau病理学实际上位于阿尔茨海默病进展中线粒体功能障碍的下游，这开辟了一个新的治疗角度。”

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