导致阿尔茨海默病的另一种理论

加利福尼亚州里弗赛德 - 阿尔茨海默病是老年人痴呆症的最常见原因，其特征是大脑中的斑块和缠结，大多数努力寻找针对这些异常结构的治疗方法。但是，加州大学河滨分校的研究小组已经确定了可以解释与该疾病相关的各种病症的替代化学。

迄今为止，斑块和缠结一直是这种进行性疾病的关注焦点，目前在美国有超过550万人患病。斑块，称为β-淀粉样蛋白的蛋白质片段的沉积物看起来像神经元之间的空间中的团块。缠结，tau的扭曲纤维，另一种蛋白质，看起来像在细胞内积聚的纤维束。

“基于β-淀粉样蛋白累积的主导理论已经存在了几十年，并且已经尝试了几十个基于该理论的临床试验，但都失败了，”领导研究团队的化学教授Ryan R. Julian说。。“除斑块外，在患有阿尔茨海默病的人的大脑中观察到溶酶体储存。神经元 - 不进行细胞分裂的脆弱细胞 - 易受溶酶体问题的影响，特别是溶酶体贮存，我们报告可能是阿尔茨海默病。“

研究结果显示在ACS中央科学，美国化学学会杂志。

细胞内的细胞器，溶酶体充当细胞的垃圾桶。旧的蛋白质和脂质被送到溶酶体中，然后分解成它们的结构单元，然后运回到细胞中，构建成新的蛋白质和脂质。为了保持功能，蛋白质的合成通过蛋白质的降解来平衡。

然而，溶酶体有一个缺点：如果进入的物质没有被分解成小块，那么那些碎片也不能离开溶酶体。细胞决定溶酶体不起作用并“储存”它，意味着细胞将溶酶体推向一侧并继续制造新溶酶体。如果新的溶酶体也失败，则重复该过程，导致溶酶体储存。

“溶酶体贮积症患者的大脑，另一种研究得很好的疾病，以及患有阿尔茨海默病的人的大脑在溶酶体储存方面是相似的，”朱利安说。“但溶酶体贮积症症状在出生后几周内出现，并且在几年内常常致命。阿尔茨海默病在生命的晚期发生。因此，时间框架非常不同。”

朱利安在加州大学河滨分校化学系和生物医学科学系的研究人员合作研究小组认为，长寿命的蛋白质，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白，可以进行自发修饰，使其不易被溶酶体消化。

“随着年龄的增长，长寿命的蛋白质变得越来越成问题，并且可以解释阿尔茨海默氏症(一种与年龄有关的疾病)中所见的溶酶体贮存，”朱利安说。“如果我们是正确的，它将开辟治疗和预防这种疾病的新途径。”

他解释说，这些变化发生在构成蛋白质的氨基酸的基本结构中，相当于翻转氨基酸的手性，氨基酸自发地获得了原始结构的镜像。

“通常分解蛋白质的酶不能这样做，因为它们无法锁定蛋白质，”朱利安补充说。“这就像试图在右手上戴上左手手套一样。我们在论文中表明，这种结构修饰可能发生在β-淀粉样蛋白和tau蛋白质中，这些蛋白质与阿尔茨海默病有关。这些蛋白质经历了几乎看不见的化学反应，这可以解释为什么研究人员没有注意到它。“

朱利安解释说，蛋白质结构的这些自发变化是时间的函数，如果蛋白质长时间悬挂则会发生。

“人们早就知道这些修饰发生在长寿命的蛋白质中，但是没有人研究过这些修饰是否会阻止溶酶体分解蛋白质，”他说。“防止这种情况的一种方法是回收蛋白质，使它们不会长时间坐在那里进行这些化学修饰。目前，没有药物可以刺激这种再循环 - 一种称为自噬的过程 - 用于治疗阿尔茨海默病“。

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