保护阿尔茨海默氏病的遗传变异促进免疫细胞功能

东芬兰大学研究人员进行的一项新研究发现，PLCG2-P522R遗传变异保护免受阿尔茨海默氏病的侵害，增强了免疫细胞的几个关键功能。研究中获得的结果突出了免疫细胞作为阿尔茨海默氏病新疗法未来发展目标的重要性。

阿尔茨海默氏病是痴呆症最常见的形式，全世界有超过4000万人受到影响。迄今为止，尚无有效预防或治疗该疾病的现有疗法。最近发现的许多与阿尔茨海默氏病相关的风险基因优先或仅在小胶质细胞(大脑的免疫细胞)中表达。与东芬兰大学和德国DZNE研究所合作进行的一项研究调查了小胶质细胞特异性Plcg2-P522R遗传变异在阿尔茨海默氏病中的作用，发现它增强了几种免疫细胞特异性功能。结果发表在《分子神经变性》杂志上。

2017年的一项全基因组关联研究包括芬兰的阿尔茨海默氏病患者和健康对照人群，在三个基因TREM2，ABI3和PLCG2中确定了与阿尔茨海默氏症相关的风险基因座，这些基因主要在小胶质细胞中表达。已经发现TREM2基因的几种遗传变异会增加患阿尔茨海默氏病的风险。这些TREM2变体导致受体功能部分丧失，并损害小胶质细胞的激活。因此，减少了在阿尔茨海默氏病期间积聚在大脑中的β-淀粉样蛋白的去除。最近，已经显示磷脂酶Cγ2(PLCγ2)酶参与由TREM2引发的信号传导途径。PLCG2-P522R变体降低了患阿尔茨海默氏病的风险，

博士后研究员玛丽·塔卡洛(Mari Takalo)说：“有趣的是，几个与阿尔茨海默氏症相关的风险基因如何通过相同的信号传导途径影响小胶质细胞功能。这表明，靶向该途径及其调控的细胞功能在未来可能具有重大的治疗潜力。”东芬兰大学生物医学研究所。

保护性变体可激活并激活免疫细胞

在这项研究中，与DZNE研究所的德国教授Christian Haass的研究小组合作，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术开发了携带Plcg2-P522R基因变异的小鼠模型。研究人员发现Plcg2-P522R变体增加了PLCγ2酶的活性，并增强了外周巨噬细胞以及小胶质细胞样细胞的细胞活力，吞噬活性和免疫应答。该结果与最近发表的研究一致，在该研究中，人诱导的干细胞产生的小胶质细胞中PLCG2基因的缺失具有相反的作用。

“有趣的是，来自不同来源的细胞的结果暴露于不同的基因修饰方法，所有结果都指向相似的方向。尽管这仅仅是与PLCγ2在阿尔茨海默氏病背景下的作用有关的研究的开始，这些结果鼓励继续进行进一步的研究。”早期研究员Rebekka Wittrahm说道。

该研究还研究了保护性Plcg2-P522R变体在小鼠大脑中的作用。在RNA表达分析和测量小胶质细胞活性的PET成像研究中观察到的变化表明，Plcg2-P522R小鼠的小胶质细胞活性增加。

“具有保护性基因修饰的小胶质细胞似乎对各种环境刺激更为敏感，因此，在去除对大脑有害的物质(例如β-淀粉样蛋白)方面可能会更有效。需要进一步的研究，以确切地了解微胶质细胞的敏感性如何。在衰老的大脑中存在与老年痴呆症相关的变化时会发生反应。”塔卡洛总结道。

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