宾夕法尼亚大学的研究人员发现了与免疫疗法相关的神经毒性潜在原因

费城-新研究发现了CD19(一种通过嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法靶向治疗白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤的B细胞分子)的先前未知存在-保护血液脑屏障的脑细胞(BBB)。

根据美国大学Perelman医学院系统药理学和转化治疗学助理教授Avery Posey博士领导的研究小组，这一发现可能是接受CD19定向CAR T细胞免疫疗法的患者神经毒性的原因。宾夕法尼亚州，宾夕法尼亚州费城的迈克尔·J·克雷森兹·VA医疗中心医疗健康研究专家。

Posey说：“我们的研究表明，在一部分细胞中存在CD19表达，其中一种不是B细胞，而另外两种可能与我们在以CD19为靶点的CAR T细胞疗法治疗的患者中观察到的神经毒性有关。”“下一个问题是，我们是否可以确定一个更好的靶标来消除CD19以外的与B细胞相关的恶性肿瘤，或者我们可以围绕CD19的这种脑细胞表达进行工程改造，并构建一个CAR T细胞来根据其遇到的细胞类型做出决定? -例如，CAR T细胞杀死了它们遇到的B细胞，却保留了CD19阳性脑细胞?”

由于科研工作中经常发生这种情况，因此这一发现之路有些偶然。斯坦福大学的博士生，论文的合著者凯文·帕克(Kevin Parker)在家里业余时间分析先前发表的单细胞测序数据集。他在看起来很奇怪的胎儿大脑样本数据集中发现了CD19表达，因为公认的智慧是CD19仅存在于B细胞中。因此，他的实验室接触了CAR T细胞免疫疗法的先驱者Penn Medicine。

“我建议我们将其作为临床前模型进行测试。当用靶向CD19小鼠版本的CAR T细胞治疗小鼠模型时，我们发现看起来像是神经毒性的开始，” Posey说。

该小组观察到，即使将CAR CD细胞靶向小鼠CD19时，即使缺乏B细胞的小鼠，BBB通透性也会提高，但是当以人CD19作为对照治疗时(小鼠不表达人CD19)，血脑屏障通透性增加。

Posey说：“更有趣的是，当CAR T细胞由一种共刺激蛋白CD28供电时，这种BBB通透性比使用4-1BB的CAR T细胞更为严重，” Posey说：“ BBB通透性严重程度的差异与我们知道有关CAR T细胞相关神经毒性的临床观察结果-接受基于4-1BB的CAR T细胞的患者发生高度神经毒性的频率较低。”

与针对其他B细胞蛋白(例如CD20)的治疗相比，他的团队试图研究CD19定向免疫治疗中神经毒性的发生率更高。值得注意的是，CD19 CAR T细胞甚至对低水平的CD19抗原密度都敏感，强调了鉴定除B细胞之外的任何潜在CD19储库的重要性。

研究人员在大脑中CD19分子的发现提供了证据，表明神经毒性的这种增加是由于CD19定向的CAR T细胞免疫疗法引起的。波西说，尽管如此，这种神经毒性通常是暂时的，患者可以康复。

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