胚胎发育过程中的突变和染色体缺失/重复会导致自闭症风险

如今，《自然神经科学》杂志上的两项研究由波士顿儿童医院，布里格姆妇女医院(BWH)和哈佛医学院(HMS)的研究人员牵头进行，这些研究表明，胚胎发育过程中出现的镶嵌突变是自闭症谱系障碍(ASD)的原因。这些发现为探索ASD的遗传学开辟了新领域，并最终可以为诊断测试提供依据。

镶嵌突变仅影响一个人的细胞的一部分。它们不是被继承而是作为干细胞分裂时引入的“错误”而出现。干细胞中的突变将仅传递给从其下降的细胞，从而产生镶嵌图案。当镶嵌突变在胚胎发育过程中发生时，它们会出现在大脑中并影响神经元的功能。突变发生的越早，携带的细胞就越多。

表征大脑中的镶嵌突变

这两项研究是由美国国家心理健康研究所资助的“大脑体细胞镶嵌网络”的一部分。第一项研究使用深层，超高分辨率全基因组测序来定量和表征患有和不患有ASD的人额叶皮层的镶嵌突变。它由波士顿儿童基金会的医学博士Rachel Rodin和医学博士Christopher Walsh以及HMS的Douyan Mei博士和Peter Park博士领导。

当研究人员检查了59名死于ASD的死者的大脑组织样本和15个对照(有史以来最大的一组脑样本)后，他们发现大多数大脑都具有镶嵌“点”突变(单个“字母”中的变异)遗传密码)。他们计算出，胚胎在每个细胞分裂中都会获得多个这样的突变，并估计大约一半的人在我们至少2%的脑细胞中带有潜在有害的镶嵌突变。

然而，在自闭症患者的大脑中，镶嵌突变更可能影响基因组中在大脑功能中起关键作用的部分。具体而言，它们倾向于落入“增强子”，即DNA中不编码基因但调节基因是打开还是关闭的部分。

该论文的第一作者罗丹说：“在自闭症患者的大脑中，突变以正常的速度积累，但它们更可能落入增强子区域。”“我们认为这是因为基因增强子和启动子倾向于存在于未解链且暴露程度更高的DNA中，这可能使它们在细胞分裂过程中更容易受到突变的影响。”

“增强子的突变是一种隐藏的突变，您在典型的诊断外显子组测序中看不到这种突变，这可能有助于在某些人中解释ASD，” Boston Children's遗传学和基因组学负责人，该杂志的共同资深作者，沃尔什指出。 Park领导了这项研究的计算分析。“我们还需要更好地了解这些突变对神经元的影响。”

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