蛋白质缺失有助于小细胞肺癌逃避免疫防御

UT Southwestern研究人员领导的一项新研究表明，小细胞肺癌(SCLC)细胞缺少触发免疫反应的表面蛋白，从而使其无法躲藏在人体关键的癌症防御机制之一中。今天在美国癌症研究协会杂志《癌症研究》上在线报道的这项发现可能会导致SCLC的新疗法，而这种疗法没有有效的疗法。

尽管经过几十年的研究，SCLC-肺的子集癌症，构成了对肺癌的13%的诊断，有预后很差，病人存活的诊断五年后只有约6%。在过去的30年中，该疾病已通过化学疗法的组合进行治疗。尽管大多数SCLC肿瘤最初对治疗有反应，但大多数患者在一年内复发。

这些肿瘤倾向于携带许多遗传突变，通常是强烈免疫治疗反应的良好预测指标。但是，病理学助理教授，UTSW Harold C. Simmons综合癌症中心的成员Esra Akbay博士说，免疫治疗药物往往不适用于SCLC患者，通常将生存期延长了几个月。

Akbay说：“ SCLC对免疫疗法无能为力，使我们认为这些肿瘤可能有某种原因，使它们进化出对免疫系统的隐藏。” “我们认为这些肿瘤与应该识别为癌症的免疫细胞之间的沟通方式可能存在缺陷。”

为了研究这一想法，Akbay和她的同事研究了来自患者肿瘤的公开可用癌症数据集以及从UTSW的人类肿瘤细胞系收集的数据，以比较SCLC细胞表面的蛋白质与非小细胞肺癌(NSCLC)细胞。倾向于对免疫疗法有更好的反应。他们很快注意到SCLC细胞缺少表面蛋白NKG2DL，该蛋白已知与自然杀伤(NK)细胞相互作用。NK细胞构成了先天免疫系统的关键部分，后者是人体自然防御系统的一个古老进化部分，不断监视外来入侵者发动的攻击。

来自SCLC小鼠模型的数据证实，其癌细胞表面也缺少啮齿动物版本的NKG2DL。当研究人员检查这些动物的肿瘤时，他们发现的免疫细胞与来自NSCLC小鼠模型的免疫细胞相比要少得多。此外，SCLC肿瘤中的免疫细胞没有被激活，因此没有做好抗击的准备。

为了更好地了解NKG2DL在SCLC免疫中的作用，Akbay和她的同事对SCLC细胞系进行了基因操作，以迫使它们在其表面上产生这种蛋白质。当他们将这些细胞植入小鼠体内时，它们会长出更小的肿瘤，并且扩散的可能性也较小。与不表达NKG2DL的SCLC肿瘤相比，这些肿瘤的免疫细胞数量显着增加，并且患有NKG2DL的肿瘤中的更多免疫细胞被激活并准备战斗。

Akbay解释说，某些化学疗法药物可以诱导NKG2DL的表面表达。但是，当她和她的同事给SCLC细胞系注射这些药物时，他们没有提示细胞产生这种蛋白质。进一步的研究表明，NKG2DL的基因没有突变，这表明该蛋白质缺失是由于打开基因的问题而不是有缺陷的基因。可以肯定的是，进一步的实验表明，在SCLC细胞中，负责生成NKG2DL的基因隐藏在紧密缠绕的DNA后面，从而使将其转化为蛋白质的细胞机制无法访问它。当研究人员给SCLC的动物模型添加称为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的药物后，它们会放松DNA线圈，SCLC细胞开始在其表面表达NKG2DL，

再次转向公共癌症数据集，研究人员发现神经母细胞瘤(一种最常见的儿童期癌症)通常在其细胞表面也缺失NKG2DL。当研究人员给神经母细胞瘤细胞系添加HDAC抑制剂后，他们还开始表达表面NKG2DL。

Akbay表示，这些发现共同可以为更准确地预测患者的预后并指导SCLC，神经母细胞瘤和其他潜在癌症的更好治疗选择提供新途径。她解释说，肿瘤细胞表面缺乏NKG2DL的患者可能患有更具侵略性的疾病，不太可能对免疫治疗药物产生反应。但是希望是，使用HDAC抑制剂治疗可以刺激患者的免疫系统对抗这些肿瘤，从而增强免疫疗法的有效性。

Akbay说：“我们对免疫系统如何与癌症相互作用的了解越多，我们越能利用人体固有的防御系统来对抗这种疾病。”

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