蛋白质组学为治疗头颈部鳞状细胞癌提供了见识

蛋白质组学分析可能会提供新的见解，以匹配针对癌症患者的针对特定癌症的有效疗法。一项新研究确定了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的三种分子亚型，可用于更好地确定适当的治疗方法。由贝勒医学院，约翰·霍普金斯大学和美国国家癌症研究所的临床蛋白质组学肿瘤分析联合会(CPTAC)领导的这项研究发表在《癌症细胞》杂志上。

研究人员分析了108例人类乳头瘤病毒阴性HNSCC肿瘤中的蛋白质，磷酸化位点和信号通路，以了解遗传畸变如何驱动肿瘤行为和对治疗的反应。当前，有几种FDA批准的HNSCC治疗方法，包括一种表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(mAb)抑制剂和两种PD-1抑制剂，但反应率中等。在这项研究中，研究人员旨在找出为什么某些患者对某些治疗有反应，以使患者更好地适应适当的治疗过程。

“我们发现了头颈部鳞状细胞癌的三种亚型，每种亚型可能是EGFR抑制剂，CDK抑制剂或免疫疗法等不同类型治疗的良好候选者，”该研究的首席联系人兼教授张兵说。贝斯特的莱斯特和苏·史密斯乳房中心以及分子和人类遗传学系。“我们还鉴定了可用于将患者与有效疗法或临床试验相匹配的候选生物标志物。”

寻找有效的生物标志物

一个重要发现涉及使HNSCC患者与EGFR mAb抑制剂匹配。西妥昔单抗是一种EGFR mAb药物，于2006年被FDA批准为HNSCC的首个靶向疗法，但是这种疗法的成功率很低。此外，EGFR扩增或过表达不能预测对EGFR mAb的反应。在这项研究中，研究人员发现，EGFR配体而非EGFR本身是EGFR途径激活的限制因素。当配体低时，即使EGFR蛋白高度过表达，也不会触发下游途径。

“我们建议将EGFR配体用作生物标志物，而不是EGFR扩增或过表达，以帮助选择用于EGFR单克隆抗体治疗的患者，” Dan L Duncan综合癌症中心癌症预防小组成员张说。 &Texas Institute(CPRIT)学者和Baylor的McNair学者。“ EGFR扩增高的肿瘤不一定具有高水平的EGFR配体，这可能是其对EGFR mAb治疗缺乏反应的原因。” 该小组通过分析先前发布的来自患者异种移植模型的数据和一项临床试验，证实了这一假设。

此外，研究小组追踪了一个关键的肿瘤抑制因子Rb(视网膜母细胞瘤)，发现了一个惊人的发现，表明Rb的磷酸化状态可能更好地指示患者对CDK4 / 6抑制剂治疗的反应。研究表明，调节CDK4 / 6活性的基因中的许多突变对于激活CDK4 / 6既不是必需的也不是足够的。该团队发现，通过Rb磷酸化测量可以最好地测量CDK4活性，从而在CDK抑制剂临床试验中确定了潜在的患者选择方法。

免疫疗法见解

研究团队还发现了对免疫疗法有效性的重要见解。PD-1抑制剂靶向免疫检查点PD-1和PD-L1之间的相互作用，但是即使PD-L1表达用于患者选择，免疫治疗的成功率也很低。研究人员检查了PD-L1高表达的肿瘤，发现当肿瘤过度表达PD-L1时，它也会上调其他免疫检查点，因此尽管使用了PD-1抑制剂也能使肿瘤生长。该观察结果表明具有炎热免疫环境的PD-1和PD-L1激活的肿瘤可能需要多种类型的免疫疗法，才能针对不同的免疫检查点蛋白。

相反，具有冷免疫环境的肿瘤不是免疫治疗的良好靶标。对肿瘤如何变成免疫冷性肿瘤的研究表明，问题源于其抗原呈递途径中的一个缺陷，其中抗原呈递途径的多个关键基因成分被删除。结果，尽管表达了肿瘤抗原，但免疫系统无法在细胞表面识别它们，因此无法激活人体对肿瘤的防御系统。这些删除可能成为将来治疗的有效靶标。

Daniel W. Chan博士说：“这项研究扩展了我们对HPV阴性HNSCC的生物学理解，并产生了治疗假说，可作为针对这种侵袭性癌症类型的分子导向精确药物治疗的未来研究和临床试验的基础。”该研究的共同通讯作者，病理学和肿瘤学教授，以及约翰·霍普金斯大学医学院生物标志物发现和翻译中心主任。

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