研究团队将3-D生物打印和计算机模型配对 以检查在血管中扩散的癌症

劳伦斯·利弗莫尔国家实验室(LLNL)的科学家已经将3D打印的活人脑血管与先进的计算流程模拟配对，以更好地了解肿瘤细胞与血管的附着，这是癌症转移过程中继发性肿瘤形成的第一步。LLNL研究人员表示，这种由外部合作者开发的独特方法为开发预测能力奠定了基础，该能力可以帮助临床医生和研究人员预测癌症在个体患者中的扩散。

研究人员报告说，这项研究今天在线发表在《科学进展》杂志上，该研究描述了一种在生物过程中训练计算模型的新方法，并提供了有关癌细胞如何以及为什么在某些脉管系统区域内转移的见解。

该团队由杜克大学的科学家组成，他们将生物工程与计算技术相结合，以分析循环肿瘤细胞(CTC)行为以及细胞与血管内皮(附着在血管内表面的细胞层)之间的物理联系。

肿瘤细胞倾向于从原发肿瘤中逃逸，并穿过脉管系统，最终附着在血管壁上，穿过内皮进入组织，并像土壤中的种子一样生长，通常在血管中，例如叉子， LLNL生物医学工程师莫妮卡(Monica Moya)解释说，该研究的主要研究人员和LLNL生物打印脉管系统设备的首席研究员。

莫亚说，尽管已经就吸引肿瘤到某些区域的方法进行了研究，但人们对物理学在癌症转移中的作用了解甚少，因为这些过程在实验室中极难复制。通常，科学家使用动物模型，这些模型使实时可视化和循环肿瘤细胞扩散的测量变得复杂且与人类生物学的相关性降低。但是，LLNL的3D打印脉管系统设备非常适合解决通过转移引起的癌症扩散的物理学问题，因为研究人员可以控制脉管系统的生物学，流体动力学和几何形状，并可以实时测量实际血管流量以及如何进行它会影响循环中的肿瘤细胞。

Moya说：“计算建模绝对是一个有用的工具，但您仍然需要将其与实际情况进行基准比较。” “通过这种方法，我们可以根据验证模型的需要使生物学变得简单而干净，并且可以增加生物学和计算模型的复杂性。物理学在生物学中很重要，因此本文的确设置了如何使用这些体外模型与模拟相结合的框架，以梳理生物学和物理学的贡献，并确实为该领域所缺乏的力量带来了力量。”

为了创建体外系统，Moya和她的团队从人脑内皮细胞中3-D打印了脉管系统，使它们在流体平台中处于流动状态。在细胞完全覆盖设备的通道后，它们在血管内对齐，大约一周后，研究人员将乳腺癌细胞系注入设备中，以观察肿瘤细胞如何以及在何处开始转移(或卡在)新形成的大脑中脉管系统。在肿瘤细胞以生理流速循环之后，劳伦斯研究员克莱尔·罗伯森(Claire Robertson)致力于早期乳腺癌模型的开发，绘制了6000多个粘附在血管壁上的细胞，并将其与局部生物物理学进行了比较。

主要作者和LLNL研究人员工程师说：“采用这种先进的生物打印方法来工程化功能性，可灌输的人脑血管系统极具挑战性，但是我们现在对这项技术有很强的掌控力，并且有可能制造出多种活的人体组织构造。”威廉·“里克·海因斯”。“使用这种方法，我们能够测试，观察和测量以前不可能的生物学现象，我们将继续对这些发现进行迭代，以阐明循环肿瘤细胞如何以及何时在体内选择其靶标。经过设计的带有计算建模的平台，我们可以直接询问转移细胞的行为以及控制转移细胞的规则，远比单独进行实验要快得多。”

对于研究的计算部分，Moya和她的团队与LLNL的劳伦斯前研究员，现为杜克大学生物医学工程助理教授的Amanda Randles合作。Randles的团队使用了由Randles开发的称为HARVEY的算法来复制血流和癌细胞，验证微血管上的代码并引入以几何图形建模的显式癌细胞。该代码是为Oak Ridge国家实验室的Summit超级计算机开发和优化的，但是模拟在LLNL和Duke处完成。

使用HARVEY，研究人员能够捕获仅靠体外设备难以完成的流速，从而使研究人员能够“关闭”实验中无法实现的特定参数，例如细胞的弹性， Randles说，细胞受体或血流曲线。通过这种方法，研究人员确定壁切应力在确定细胞对血管壁的粘附性方面很重要，但并不仅仅控制肿瘤的附着过程。研究人员说，仅通过血液流动方式不能完全解释循环肿瘤细胞卡住的区域，这表明血流有可能激活内皮细胞并有助于循环肿瘤细胞的粘附。

Randles说，在LLNL上打印的活体脉管系统对于验证计算机模型至关重要，因为它允许在受控的环境中精确复制几何等因素。

兰德斯说：“生物学很复杂。” “我们开始越来越接近模仿您在脉管系统中看到的真实生物学，但是以逐步控制所有事物的方式进行，我们知道墙壁的材料属性，几何形状，我们已经开始着手复制体内实际发生的事情，在那里我们有一个测试床来了解癌细胞是如何相互作用的，以及为什么您可能会看到转移发生在您的工作中。”

莫亚说，将生物打印的体外设备与计算机模型结合起来，可以使研究人员将推动转移性播种的生物学和物理贡献脱钩。这样的模拟可以用来预测肿瘤扩散的位置，从而可以针对高危患者进行针对性筛查，并针对最脆弱的地区进行治疗性干预。Moya补充说，临床医生可以对患者进行MRI检查，并使用它们来模拟可能会阻塞循环肿瘤细胞的位置，并且这些模型可以告诉临床医生应该集中精力关注哪些领域，以大大提高治疗效果。

莫亚说：“大多数人并没有真正考虑使用这些体外床作为增加计算部分的方法。” “这是两项真正强大的技术。我们可以使用超级计算机，因此这是我们唯一适合的技术。这些组织结构不仅仅是光荣的体外研究，而是更多的信息–您实际上可以获得有用的信息并开始承认其作用。生物物理学。”

Moya说，由Moya领导的LLNL团队已为后续项目提交了一笔赠款，该项目将研究流量模式，血管几何形状，肿瘤细胞力学和组织力学如何影响转移级联反应。他们正在努力开发捕获较大几何形状中细胞相互作用的方法，这将需要更高分辨率的模型并研究不同癌细胞类型的流动行为。研究人员也正在寻求资金来支持其他生物打印工作，例如由海因斯(Hynes)领导的一个项目，该项目专注于开发用于打印活微生物细胞的新颖技术，以用于从生物制造到智能材料的各种应用。

Moya希望增加生物打印的血管系统的复杂性，以进一步研究生物物理学在致命疾病进展中的作用。此外，由海因斯(Hynes)和莫亚(Moya)领导的另一个团队正在研究在生物打印的脑动脉瘤中模拟血流情况，以测试手术干预措施，并与杜克大学的兰德斯(Randles)小组继续合作，以模拟响应于动脉瘤治疗的血管血栓形成。

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