长得像鬼是当前生物3D打印面临的瓶颈之�

3D打印就像切土豆的逆向过程，就是将薯片、土豆丝、土豆丁、土豆泥逆向组装成土豆。但是，虽然组装出来的土豆中的细胞有很好的活性，但是这种土豆种在地里很难直接发芽(打印出来的器官和内脏在功能上还是有很大差距的)。这种“形似而神不似”的问题，正是当前生物3D打印面临的瓶颈之一。

据记者了解，打印出外观和结构相似的组织器官并不容易，而且结构中的细胞具有协同作用。这不仅需要开发合适的活性“生物墨水”，还需要可以精确控制的3D打印设备。

近日，浙江大学机械工程学院教授何勇领导的研究小组发明了一种新的生物3D打印方法，可以操纵细胞形成具有特定结构的微球或微纤维，进而生长成具有生物活性的微组织。相关论文已发表在小杂志上。

不过，何勇向《中国科学报》记者坦言，很多人认为生物3D打印是万能的，甚至认为很快就可以打印出心脏、肝脏、肾脏、肺等器官，实现器官移植。但实际上，生物3D打印离我们最初的器官打印想法还很远，要打印出可用于体外移植的活体器官还有很长的路要走。目前，生物3D打印有两个重要的应用。一是构建人体器官模型，为肿瘤的发病机制研究和个性化治疗提供更高效的手段。第二是提供一种更有效的修复器官/组织的局部缺陷和功能丧失的方法。

为体外器官重建提供新思路。

生物打印又称细胞打印，是指操纵细胞“生物墨水”构建活性结构的过程，开发合适的生物墨水一直是生物3D打印的核心问题。

何勇告诉记者，“生物墨水”首先要有非常好的生物活性，类似于体内的细胞外基质环境，这样才有利于打印细胞的进一步发育，建立细胞间的通讯。此外，在打印过程中，要求“生物墨水”必须具有良好的流动性，打印后能快速固化，以便固定成型。

甲基化水凝胶是一种光敏生物水凝胶，具有很强的可加工性和生物相容性，是组织工程、生物医学和生物制造领域的热门材料。但GelMA固化时间略长(约3~5秒)，携带细胞的GelMA粘度较低，难以直接制造。何勇教授研究组从事生物3D打印研究多年，已成功实现GelMA“生物墨水”和生物3D打印机的产业化。

"如果GelMA超细纤维可以有效地生产，它有望开发出基于超细纤维的迷你纸巾."受旋转绳效应的启发，何勇研究组开发了同轴生物打印技术。通过这项技术，何勇研究组打印出包裹人脐静脉内皮细胞的直血管和螺旋血管的微型组织，细胞可以在GelMA内增殖、拉伸和迁移。有趣的是，随着培养时间的延长，内皮细胞也迁移到了GelMA纤维的外壁，并建立连接，形成类似血管的内皮腔。

此外，何勇的研究小组还致力于构建基于微球的微型组织。他们将不同的细胞制成“生物墨水”，在一个微流控芯片喷嘴的控制下，一点一点地“吐出”出“墨水”。“在一股微气流的吹拂下，从喷嘴喷出的液滴不会马上落下，而是旋转。这时根据数学建模控制不同成分‘生物墨水’的下降方向，就可以形成精致的三维结构。”何勇说，“这个过程有点像在旋转的蛋糕模具上糊花，让不同的细胞形成特定的三维‘队形’。”何勇研究组利用骨髓间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞混合的两种“生物墨水”，同时打印出螺旋微球。经过几天的实验

"这项技术的精度可以达到单细胞分辨率."何勇说，与现有的生物制造方法相比，其特点是实现了微小空间内三维结构的可控成型，为体外重建器官、开发更高效的器官芯片、实施更有效的细胞治疗提供了有效路径。

着力解决“神似”问题

目前，生物3D技术已经从传统的强调制造结构和形状扩展到构建体外细胞结构和生物装置，并应用于再生医学、病理学、药理学和药物检测模型，以及基于细胞和微流体装置的细胞、组织和器官等先进生物和医疗设备产品。

此前，在2018中国增材制造大会上，清华大学生物制造中心主任孙伟告诉《中国科学报》记者，细胞打印最关心三个问题：一是能不能打印；二是打印后能否成型，如果不能形成孔隙结构，就没有办法把营养液放进去，打印出来的结构里的细胞就会死亡；活打印第三个细胞后，细胞能有功能吗？

“生物3D打印的关键是要注意你选择什么样的喷头，什么样的材料，什么样的粘度，这样这个细胞被打中后存活率至少能达到90%。”孙伟说，他的研究小组利用明胶和海藻酸钠形成了用于印刷的“生物墨水”。这种“生物墨水”具有随温度变化的趋势，它可以通过调节温度来最大限度地减少打印延迟。

其实清华大学从90年代末就开始从事生物3D打印的研究，由清华大学生物系统做。

造中心教授徐弢还将生物3D打印应用在了神经科学领域。在生物3D打印神经鞘管方面，他们团队利用制造学的优势，通过打印微孔多通道结构的神经导管，在早期进行神经生长因子灌注。植入3个月后发现，与未灌注神经生长因子的神经导管相比，灌注有神经生长因子的神经导管具有更好的促进组织再生的能力。

为了使得生物3D 打印的成果更加仿生，徐弢团队还采用了“同轴打印+纳米膜制造神经纤维束”的方法，把神经干细胞做成像线一样的细胞线，线的中心是神经干细胞，周围包裹着的则是神经的支撑细胞，这些细胞不断地产生着营养因子。

“同轴打印的方式，即在中心打印神经干细胞，在周边打印支撑细胞，最终以条索状的形式打印出来，然后将条索包裹起来。”徐弢表示，通过实验发现，这种状态下纤维束细胞的存活率相当高，而且也在一定程度上释放出了神经生长因子。

在贺永看来，生物3D打印的发展就是要解决“形似而神不似”的问题，实现生物3D打印的功能化突破和应用。打印结构后续的功能化是评价打印性能的金标准，也是生物3D打印的最终目的。

解决器官移植仍需时日

贺永告诉记者，细胞被水凝胶包裹的状态，就如同果冻里面有一堆的水果丁，打印过程中，如果机械力、温度等工艺控制不好，都会对细胞造成损伤。不过，目前生物3D打印的工艺已经非常稳定，细胞存活率基本都可以达到90%以上。

不过，他也同时指出，生物3D打印目前还只能打印一些比较简单的组织，比如皮肤、血管等，要想实现打印出的肝脏等复杂器官同样“神似”，实现复杂器官的全功能重建，至少还需要数十年的时间。

北京大学第三医院教授余家阔也表示，虽然2015年3D打印的肾脏组织成功问世，但也仅是供医学研究使用，不能真正应用于器官移植，因为其安全性和实用性还有待探究，3D打印的器官在植入人体前还需经过大量的实验与数据分析。

余家阔认为，3D打印器官存在的困难主要包括打印材料以及细胞太过微小与脆弱，以及植入人体后能否自然衔接融合同时不产生排异反应。他觉得，未来3D打印器官的趋势将是以可吸收性生物材料作为载体、以细胞培养为基础，在体外构成组织保护细胞。对于人体器官也将在研究其营养供应与代谢的基础上，解决经3D打印技术培养出的组织体植入问题。

徐弢则表示，未来生物3D打印技术发展的机会越来越多，只有更多地与医疗、临床和基础科学相结合，才能形成多赢的局面。

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