CRISPR-Cas系统III对抗外源核酸的分子机制

11月29日，《细胞》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所王艳丽研究组与张新正研究组合作的研究成果。研究人员系统阐述了CRISPR-Cas系统III对抗外源核酸的分子机制。

CRISPR-Cas系统是由RNA介导的获得性免疫系统，广泛存在于原核生物中。在此之前，科学家们已经系统地研究了I型、II型、V型和VI型CRISPR-Cas系统。但是对最古老最复杂的CRISPR-Cas系统III的了解还是比较欠缺。因此，这一新成果是CRISPR-Cas系统抗病毒机制的又一重大突破。

王艳丽《中国科学报》记者介绍，CRISPR-Cas系统III中的A亚型有一种效应子化合物，命名为Csm。这种效应子复合物的分子机制，如组装模式、“自身”和“非我”DNA的识别，以及Csm1的dnase和腺苷酸环化酶的激活等，目前尚不清楚。

研究人员报告了Csm的高分辨率晶体结构，嗜热链球菌的III-A型效应子复合物，以及Csm与不同类型的靶RNA和ATP的七种不同底物结合的近原子分辨率冷冻电镜结构。

他们发现Csm复合物的组成会随着crRNA的长度而变化，但5个Csm蛋白的组成总是遵循Csm112n3n 14151的规律。本研究选择了3’互补和非互补的靶RNA，发现靶RNA和crRNA在(-2)-(5)位置的互补配对是激活Csm1切割ssDNA并合成环状寡腺苷酸(cOA)的关键因素。此外，发现3’非互补靶RNA的结合导致Csm1局部区域的构象变化，从而通过变构效应激活Csm1的dnase和腺苷酸环化酶的活性。

“我们的研究结果有望为开发CRISPR III系统作为应用工具提供重要的理论基础。”王艳丽说。

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