研究人员发现药物代谢在药物研发中的作用

活性高、选择性强、副作用小、应用广的新药不仅是药物设计者的目标，也是临床药物开发的需要。在新药设计中，很多优秀的药物并不是结构完全新的化合物，而是通过对先导化合物或旧药物的结构进行合理的改进或修饰而开发出来的。它们往往具有更好的理化性质或药代动力学性质，或其膜通透性增强，吸收和生物利用度提高，或具有靶向作用，选择性提高，毒副作用减弱。在进行药物结构修饰时，往往需要掌握药物代谢的规律，如药物代谢位点、代谢酶的种类、代谢形式和途径、代谢产物等。药物代谢研究可以为结构修饰提供参考或依据，对于寻找疗效更好、作用更强、毒副作用更低的新药具有重要的现实意义。

1.前体药物的设计

1.1具有全身效应的前体

前药的设计思想是利用药物在体内或组织中通过水解或氧化代谢形成活性产物。设计前药的主要目的之一是增加口服吸收的百分比。例如，对于含有羧基或(酚)羟基的药物，由于其极性高、生物膜通透性差、口服吸收率普遍较低，可以通过酯化或酰胺化对其结构进行修饰，增加脂溶性、膜通透性和口服吸收率。抗生素类前药大多通过这种方法转化。如氨苄青霉素口服吸收率为50%时，通过酯化其极性羧基得到前体药物匹呋喃青霉素，亲脂性增加，口服吸收率高达98%-99%。另一个例子是依那普利，一种常用的ACE抑制剂，它是活性依那普利的乙基化前体。依那普利的胃肠道吸收不到10%，而口服吸收高达60%。实验证明，肝脏代谢将依那普利水解成活性二酸结构。

除了制备前药的酯化和酰胺化方法之外，更复杂的方法可用于设计前药。比如阿昔洛韦是一种有效的抗疱疹病毒药物，口服吸收差且不规则。它的结构有一个可以衍生的羟基，但是这个羟基的酯化不能增加它的吸收。而研究人员设计的另一种前体药物双环韦可被黄嘌呤氧化酶氧化成具有抗病毒活性的阿昔洛韦，其口服吸收高于阿昔洛韦或其酯。因此，除了考虑水解的代谢途径外，酯化和酰胺化制备的前药口服吸收并不理想，可以根据具体的药物结构和代谢方式设计其他代谢形式的前药，这需要深入的代谢研究。

1.2具有局部影响的前体

一般来说，由于非特异性酯酶广泛分布于全身，因此可以将其制成酯类前体药物，用于发挥全身作用的药物。对于需要作用于特定部位的药物，需要明确酶的分布和代谢方式，并制作相应的前药，在特定部位的酶的作用下会产生活性代谢产物，而机体其他部位和器官由于缺乏或没有相应的代谢酶，会产生很少或没有代谢产物，从而有效避免药物对这些部位的毒副作用，提高选择性，减少用药剂量。

1.2.1中枢神经系统药物

血脑屏障中毛细血管紧密相连。对于作用于中枢神经系统的药物，转运的主要障碍是毛细血管上皮细胞的双脂膜。药物需要是脂溶性的才能通过血脑屏障。有研究表明，药物进入脑脊液的速度在PH7.4时几乎与其油水分配系数成正比，如分配系数高的硫喷妥钠、苯胺、氨基比林容易透过血脑屏障，而分配系数低的N-乙酰基-4-氨基安替比林、磺胺类药物透过性差。此外，对吩噻嗪类镇定剂氟丙嗪、异丁嗪、氯丙嗪、氟丙嗪、丙嗪的研究发现，化合物的亲脂性是药物能否透过血脑屏障的决定性因素，亲脂性强，脑内药物浓度高。因此，在设计中枢神经系统药物时，必须考虑其脂溶性。对于含有羟基或羧基等极性基团的药物，可通过酯化作用形成前体药物，增加脂溶性或油水分配系数，增强其透过血脑屏障的能力。药物到达中枢神经系统后，在脑内所含羧酸酯酶的作用下水解，形成活性产物。如吗啡经3，6-二羟基乙酰化转化为海洛因(二乙酰吗啡)的脂溶性大大增加，其脑摄入量比吗啡高25倍以上。海洛因进入大脑后，很快代谢成单乙酰吗啡和吗啡。

肾脏用药

左旋多巴是多巴胺的前体，多巴胺是一种神经递质，它不仅起神经递质的作用，而且还起由肾脏中的受体调节的血管舒张作用。-谷氨酰多巴是左旋多巴的前体。小鼠腹腔注射-谷氨酰多巴，在肾脏一系列-谷氨酰转肽酶和L-芳香族氨基酸脱羧酶的作用下产生多巴胺。服用-谷氨酰多巴后，肾脏中多巴胺的浓度是口服左旋多巴的5倍。大鼠输注10 nmol(g . 30min)-谷氨酰多巴使肾血流量增加60%，而相同剂量的左旋多巴不影响肾血流量。-谷氨酰多巴的选择性作用是通过酶的作用来实现的。由于酶在身体不同部位的分布不同，-谷氨酰多巴不能或很少在身体其他部位代谢形成多巴胺，但肾脏产生的多巴胺浓度高。因此，这种药物表现出选择性的肾血管扩张，对身体其他部位几乎没有副作用。

2.化合物的结构修饰或适当基团的引入

氟康唑的发现是改变结构和代谢的成功例子。起初，辉瑞公司发现了一种理想的抗真菌药物——噻康唑，外用时对阴道和皮肤真菌感染有效，但静脉注射或口服时效果很差。药代动力学研究表明，该药在胃肠道吸收好，但首过代谢强，导致生物利用度低，这是由于其脂溶性高，代谢快。为了降低其代谢，研究人员用1，2，4-三氮唑基团代替咪唑基团降低其亲油性，得到了一种三氮唑化合物。多项动物口服药代动力学研究表明，其吸收和动力学性质良好，但发现其对大鼠和狗的肝脏有剧毒，可能是由于引入了2，4-二氯。

苯基所致;研究人员用氟原子取代分子中的氯原子，结果降低了肝毒性。成功地开发出新一代抗真菌药氟康唑。无独有偶，水杨酸的衍生物二氟尼柳就是在苯环的邻位和对位引入了氟，与原化合物相比，引入氟后的化合物在体内的代谢速度减慢，药理作用时间大为延长。

很多药物具有苯环结构，从药物代谢规律看，苯环结构容易被羟基化而失活，所以在进行药物设计时，就可以考虑在苯环易氧化的邻位或对位引入合适的基团以阻止其氧化，这些基团可以是氟/氯/三氟甲基/叔丁基等，这种引入一般结合牢固，不影响原来化合物的药理活性，甚至还可增强活性。

3.药物活性代谢产物

药物在体内的代谢产物研究不但是药物代谢研究不可或缺的重要组成部分，也是新药发现的一个重要源泉。一般情况下，生物转化的过程就是药理学上活性化合物的失活过程，但是现在发现许多药物的代谢产物具有较原药更高的药理活性或者更理想的药动学性质，而被开发成高效/低副作用的药物。活性代谢产物被用于新药筛选来源的最典型例子是对乙酰氨基酚，它为非那西丁的O-去乙基代谢物，与非那西丁相比，其解热镇痛作用更强，其另一突出优点是不引发高铁血红蛋白血症和溶血性贫血;非那西丁可以通过O-去乙基和N-去乙酰基及水解形成十多种代谢物，其代谢物N-羟基乙氧基苯胺是产生上述副作用的原因;而对乙酰氨基酚只经葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢，因此其在临床使用剂量下十分安全。同样，羟基保泰松是保泰松的活性代谢物，与对乙酰氨基酚一样，其镇痛作用更强，而胃肠道刺激性更小。

活性代谢物除了具有良好的药效且副作用少外，其药动学性质还可能较原药更好。例如，很多苯二氮卓类药物在体内形成活性代谢物，具有相似的药理性质。奥西泮是利眠宁/哈拉西泮/氯氮卓盐/地西泮的共同代谢物，与其它苯二氮卓类不同，奥西泮只在体内产生葡萄糖醛酸化反应，半衰期更短，对于治疗失眠而言，由于在发挥作用后很快从体内消除，副作用小，具有明显的药动学优势，因此成为治疗失眠短效良药。

4.硬药和软药

硬药是指不被代谢的药物。硬药主要通过肾排泄，动物种属和个体之间的消除差异就主要由相应动物或个体的肾功能决定。硬药不但解决了产生中间产物和活性代谢产物而带来的毒性问题，而且因为药物仅通过胆汁或者肾排泄，其体内药动学行为也大大简化。但在药物开发中，由于具有刚性结构的活性化合物种类稀少，且体内酶代谢功能很强，使得开发成功的硬药十分有限。几种开发成功的硬药包括治疗骨质疏松的药物二磷酸盐和某些ACE抑制剂。二磷酸盐类药物在动物和人体内不被代谢，其消除的唯一途径是肾排泄，从安全性角度来看，由于不被代谢，无毒性代谢物产生，因此使用安全。

软药是指本身具有药理活性，在体内以可预料和可控方式代谢为无毒和无药理活性的代谢产物的药物，因为绝大多数氧化反应由细胞色素P450酶系统介导，而这种代谢常常受到年龄/性别/疾病/种族和环境因素的影响，从而导致同一药物在体内的生物转化和药代动力学变化存在较大的个体差异，不易控制和预测。软药的主要设计思想是尽可能避免氧化代谢，一般利用水解酶即得到可以预料的和可控的药物代谢方式。

阿曲库铵为一种非去极化肌肉松弛药，它含一个季铵基团和酯结构，其在体内通过两个非氧化途径代谢：一个为非酶代谢——霍夫曼降解，形成叔铵和烯链，另一个经酯酶水解。一般设计的酯类和酰胺类前体药物虽然在代谢形式上与软药相似，但是两者具有本质的差别，软药具有活性，经过代谢成为无毒和无活性的产物，而前体药物本身无活性，经过代谢转化为具有药理活性的产物。

5.代谢毒性

许多药物能通过代谢激活形成反应性代谢产物，并可能产生药物诱导的毒性作用，而药物的分子结构与这种代谢诱导的毒性有直接的相关性。如果该结构为药物的必要活性基团，则可通生物电子等排等原理将易产生毒性的结构用弱代谢基团代替，从而达到低毒性的目的。如噻氯匹定是一种抗血小板药物，在氧化条件下噻氯匹定易被活化成噻吩-S-氯化物，并进一步反应生成可与谷胱甘肽共价结合的产物;抗炎药替尼达普是一个双环氧合酶和5-脂肪氧合酶抑制剂，代谢动力学证明，该药有较强的肝脏毒副作用。

通过适当的药物代谢研究，不但可以为新药设计提供有益信息和指导，还可对设计出的药物进行合理评估。随着药物设计新技术的不断发展，药物代谢研究必将在具有高效、低毒、低副作用的靶向药物设计中起着更加重要的作用。

参考资料：

1. 生物药剂学

2. 药剂学

3. Roleof pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development.

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！