白血病干细胞是白血病患者体内非常小的一组细胞

近日，暨南大学生命科学与技术学院教授严道光与中山大学、中国医学科学院药物研究所、中国科学院大连化学物理研究所等合作，揭示了白血病干细胞能量维持的新机制，设计了特异性靶向杀伤白血病干细胞的小分子先导化合物。这项研究于2010年2月19日在线发表。

白血病干细胞是白血病患者体内非常小的一组细胞，约占所有白血病细胞的0.1% ~ 1%。与白血病细胞不同的是，95%以上的白血病干细胞处于G0期的“休眠”状态，它们长期潜伏在体内。它们可以躲过最近临床上应用的大部分细胞周期特异性化疗药物的杀伤，成为白血病复发的根源。寻找能够特异性杀伤白血病干细胞的新药，已经成为白血病临床治疗的一大挑战。

论文第一作者、暨南大学博士钟文彬告诉《细胞—通讯》，研究人员利用分子动力学模拟、分子对接、脂质组学、活细胞成像等技术，揭示了ORP4L蛋白在正常干细胞中不表达，而在白血病干细胞中高表达。ORP4L负责将细胞膜上的磷脂分子PIP2“抓取”并“呈递”给磷脂酶PLC3进行催化水解，在细胞内产生第二信使IP3，从而维持白血病干细胞正常的Ca2信号和能量产生。这项研究表明，ORP4L重塑了一种新的信号通路，以维持白血病干细胞的存活。

更重要的是，基于上述机理，研究团队设计了一种以ORP4L为靶点的新型小分子抑制剂。动物实验结果表明，这种小分子化合物对正常组织器官几乎没有毒性，但白血病小鼠模型用这种小分子抑制剂治疗后，体内的白血病细胞和白血病干细胞基本消除，小鼠寿命明显延长。

该研究从细胞膜磷脂分子平衡的角度揭示了白血病干细胞维持能量代谢和细胞存活的新机制，加深了对白血病机制的认识，为药物研发提供了新的靶点。

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