用dbSNP和ClinVar对基因突变进行分类

正如我们之前讨论过的，我们对人类基因组理解的差距使得对变异进行分类变得极其困难。然而，随着时间的推移，我们的知识不断增加，帮助我们提高效率的工具也越来越多。

让我们从第一篇关于变量的文章开始。在检查了Ensemble以了解更多关于你最喜欢的基因之后，你需要卷起袖子开始工作3354你应该直接访问dbSNP数据库。

单核苷酸多态性数据库

DbSNP由国家生物技术信息中心(NCBI)提供。在这里，您可以检查是否有人发现了您的变体。DbSNP不仅包含单核苷酸多态性(SNPs)，还包含许多其他类型的变异，如短缺失、插入和多核苷酸多态性。

关于dbSNP有两种类型的数据：3360

由“提交的SNP”(SS)标识符标识的用户提交的数据

通过将来自多个提交的数据与来自其他数据源的数据相结合而生成的数据可以通过“参考SNP”(RS)编号来识别。

如图1所示，dbSNP提供了大量关于变体的信息。它将显示任何可用的rs id(图1A)。在这里的BRCA2例子中，你可以看到dbSNP不仅提供了一些一般信息，如命名法、生物或分子类型，还列出了PubMed中关于该变体的参考文献，并提供了所有引用文章的直接链接(图1B)。

在中间一栏，你会发现更多关于变体分类的信息。具体来说，你可以找到小等位基因计数或MAF(图1C)。MAF是等位基因在人群中的频率。在第三栏，你会发现人类基因组变异协会(HGVS)的名字(图1D)。根据不同的名称识别你正在研究的基因。

解释等位基因数量少的原因

让我们回到遗传学101。编码无功能蛋白质的等位基因在人类中并不常见，只是因为它们没有益处，或者它们是致病的(让我们想想达尔文)。因此，它们在基因库中的存在是很低的，而我们并不认为MAF很高。这么想吧：你认识多少天生金发的人？遗传病患者多了吧？

例如，如果一个等位基因出现在MAF为10%的人群中，就意味着相当一部分人携带这个等位基因，这极不可能导致疾病。

然而，即使在看新郎的时候，我们也必须小心。你必须知道你正在寻找的表现型的遗传模式。记住，每个性状都有两个等位基因，除了我们的等位基因(性染色体)。

表现型是什么意思？

常染色体显性模式3360这种变异仅限于常染色体，一个等位基因就足以致病。这种类型的疾病通常每一代都会出现，如亨廷顿舞蹈病和神经纤维瘤病1型。

常染色体隐性遗传：这种变异存在于常染色体中，需要两个致病等位基因才能显示疾病。这意味着这种疾病可能会“跳”几代人。囊性纤维化和白化病。

异物中存在x连锁或y连锁模式：的变体。x染色体疾病可能男女都有，但是Y染色体疾病只会影响男性，因为女性不携带Y染色体！

我们不要忘记，如果疾病遵循隐性遗传模式，那么致病等位基因可能隐藏在具有健康表型的人群中。由于只携带一个等位基因不会导致疾病，这样的等位基因可以“避免自然选择”，所以它的MAF可能比我们预期的要高。

我们还应该记住，某些致病等位基因在某些条件下可能是有益的。很困惑，对吧？例如，杂合性对于导致镰状细胞性贫血的变异体非常有用，而镰状细胞性贫血是疟疾流行的地方。因此，在这些地方，镰状细胞相关等位基因的MAF可能更高。

所以，你必须知道你在寻找什么来学习如何准确地阅读MAF并从中得出结论！

如图1C所示，这种特殊变异也具有临床意义，这将我们引向另一个重要的数据库，这对于变异：ClinVar的分类至关重要。

ClinVar

NCBI的ClinVar也是免费提供的。它显示了基因型和表型之间的关系，并提供支持证据。在临床变异中，变异与可能的表型和临床意义有关。临床意义包括：良性、可能良性、VUS(未知意义变异)、可能致病性和致病性。

每个分类由提交者注册，并且通过自动检查和人工管理来审查和验证每个提交。

ClinVar使用star系统对评估等级进行分类，支持将提交的变异的临床意义作为评估状态(图2A)。

专家组规划的变体或《实践指南》中包含的变体分别获得3星和4星。对这种状态审查的变量已经做了大量的研究，因此它们被更明确地分类，这是更可靠的(表1)。

如何解释ClinVar分类

你可能会发现只有一个星的分类是——，这不一定说明他们是错的。只是说明这种变异与临床意义的特殊联系没有被多次提及。

例如，图2所示的变体只有一颗星，但它可能仍然是致病的。BRCA2基因的这种突变确实是致病的，因为它使整个蛋白质变得无用。这种基因的突变会导致对各种癌症的易感性，比如乳腺癌。这种突变，尤其是葡萄牙人的祖先突变。这意味着该人群的一个或多个祖先是该突变的携带者，且在葡萄牙人群中出现频率较高。

在ClinVar中，你可以很容易地看到你的转录本和变体。

的命名，以及提交的文件有多少颗星(图2A)。而且，当你往下看的时候，你会看到任何与你的变体相关的条件，以及一个到MedGen和OMIM的直接链接来了解更多关于这些的信息(图2B)。MedGen和OMIM是包含遗传紊乱信息的数据库，它们是了解更多遗传模式、表型特征和与特定疾病更常见的突变的奇妙资源。

向下滚动到页面底部，您会发现最重要的信息——“断言和证据细节”表(图3A)。本表格包含三个主要类别:临床断言、摘要证据和支持证据，由提交人完成。它包含了提交者用来选择特定临床意义的所有信息，它会让你更深入地了解你的变体。浏览ClinVar是非常简单的，但是如果你想要更多的指导，那么看看这个教程!

我建议您检查dbSNP和ClinVar，并与它们一起工作。点击每一个超链接——这是学习这些数据库的最好方法!

有额外的资源来帮助你变体的分类,如:人类基因突变数据库(HGMD®),数据库为一个特定的基因和/或条件和计算机预测工具。有时，您可能会检查所有可用的资源，滚动每个数据库，使用所有的预测工具，但仍然不能100%确定您的结果。在这些情况下，你可能需要进行功能性研究来确定你的变异是否真的具有临床意义。

同样有用的是，我们知道有很多网站都是为了分享关于变体的信息。你分享你在你的变体上发现的信息，以及你正在研究的疾病，在全球的某个地方，有人和你分享他们关于相同变体的信息。你知道人们常说:三个臭皮匠，顶个诸葛亮。看看哪个数据库最适合您的研究!

而且，当涉及到理解我们的基因组时，如果我们分享我们的信息，我们将更快地到达那里!

分类变量是一项艰巨的工作，但总得有人去做!我希望你现在感到更开明，也许不再害怕这项艰巨的工作。请记住，有许多人、资源和数据库随时准备提供帮助。在解开人类基因组之谜的过程中，你并不孤单。

你呢?你用什么资源来理解基因组?

参考文献

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它,m . J。，李，j。M。， Riley, g.r。张成泽,W。，鲁宾斯坦。， Church, d。， & Maglott, D. R.(2013)。ClinVar:序列变异与人类表型关系的公共档案。核酸研究，42(D1)， D980-D985。

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