探索耐药奥秘的新希望:白血病最棘手的病例

亚历杭德罗古铁雷斯(Alejandro Gutierrez)医学博士，在波士顿儿童医院接受奖学金期间接受了白血病治疗，十多年后仍困扰着他。一名15岁的男孩死于他服用的药物的毒性；另外两名患者在白血病复发后才接受了全程治疗。“这真的引起了对现状的深深沮丧，”古铁雷斯回忆道。“从那以后，它启发了我在实验室里做的一切。”

古铁雷斯现在是血液/肿瘤学系的研究员。他的任务是找出为什么白血病治疗可以治愈一些病人，但不能治愈其他人。在今天的癌细胞问题中，他和15位同事报告了两个重要方面的进展：他们阐明了白血病细胞如何产生耐药性，他们描述了两种药物的组合如何克服这种耐药性，并为成千上万的人提供新的希望。患有白血病的儿童和成人

血癌

白血病是儿童和青少年中最常见的癌症，它会影响血液和骨髓，大多数血细胞都是由血液和骨髓组成的。有许多类型的白血病以不同的方式影响不同的血细胞，但它们都始于基因突变，导致细胞快速生长。随着白血病细胞的繁殖，它们挤出正常细胞，阻止它们在体内发挥作用。除非成功治疗，否则白血病会导致贫血、严重疲劳、免疫系统瘫痪并最终死亡。

近几十年来，白血病的治疗取得了稳步进展。今天，大约64%的患者——大约80%的儿童——在确诊后存活了五年或更长时间。但是有些病人对治疗反应不佳。

“我们对这些患者的治疗是加大治疗力度。我们基本上是把孩子带到死亡的边缘，然后让他们康复，”古铁雷斯说。“这种做法让我们走了很长的路，但我认为我们现在已经达到了极限。”

解开抗药性之谜

要超过这个极限，就要揭开耐药性的神秘面纱。大约20%的白血病患儿会有这种神秘感——成人超过50%。这是白血病依然死亡的最大原因。

就像众所周知的微生物抗生素耐药性问题一样，白血病的耐药性正在发挥作用。当患者开始治疗时，药物通常会杀死大多数白血病细胞。然而，偶然地，少数细胞可能有基因突变，使它们对药物免疫。由于自然选择——“适者生存”——这些耐药细胞繁殖，取代它们脆弱的兄弟，最终使药物失去作用。

在少数情况下，耐药性从第一天就出现了，因为所有的白血病细胞都已经配备了耐药基因。古铁雷斯说：“当你看到这些案例中的一个时，它将是非常惊人的。”"对治疗没有反应。"

到目前为止，这是如何在分子水平上发生的仍然是一个难题。有哪些特定的基因变化使白血病细胞产生了耐药性，这些变化是如何使其摆脱药物的？为了解决这个问题，古铁雷斯和他的同事们专注于儿童白血病治疗的主要支柱之一，一种叫做天冬酰胺酶的药物，以及它对一种叫做天冬酰胺的氨基酸的影响。

芦笋和氨基酸

天冬酰胺(最早从芦笋汁中分离出来)是人体细胞用作积木的20种氨基酸之一，用于构造能完成大部分生命事务的蛋白质。虽然它必须从饮食中吸收才能完全形成某些氨基酸，但天冬酰胺是一种正常健康细胞可以从其他分子中构建的氨基酸。但是因为原因不清楚，白血病细胞通常做不到这一点。它们必须从血液中吸收天冬酰胺。

这就是天冬酰胺酶的用武之地。天然酶，可以分解血液中的天冬酰胺。由于缺乏这种重要的氨基酸，大多数白血病细胞死亡，而正常细胞基本不受影响。因此，近40年来，门冬酰胺酶越来越多地被用作治疗白血病的药物。

然而，不知何故，在古铁雷斯博士的儿科患者中，大约20%的白血病细胞在门冬酰胺酶的作用下存活。最近怎么样？

寻找抗性基因

为了找到答案，古铁雷斯在波士顿儿童医院、布罗德研究所和达纳法伯癌症研究所的合作者的帮助下进行了一项雄心勃勃的研究。本文的第一作者是来自德国mhh的访问学者Laura Hinze。欣策在2017年秋天来到波士顿儿童俱乐部，打算只呆几个月。“但这个项目结果非常好，所以我认为留下来完成它是有意义的，”她说。

Gutierrez-Hinze团队将名为CRISPR的基因编辑技术应用于一组对天冬酰胺酶有抗性的人类白血病细胞。一个接一个，他们消除了所有细胞的基因。接下来，他们测试了基因改变的细胞，看看哪些细胞现在被药物杀死了。通过这种方式，他们确定了导致抗药性的基因。

他们发现，耐药白血病细胞通过吞噬细胞中的蛋白质来克服血液中天冬酰胺的缺乏，并将其分解以释放这种稀缺的氨基酸。

古铁雷斯说，正如骆驼驼峰提供动物在食物匮乏时可以吸收的脂肪储存一样，白血病细胞将它们的蛋白质作为一种资源来应对“如果它们饥饿并需要更多的积木”。"为了治愈癌症，他们正在采集天冬酰胺."

凌晨和深夜有140只老鼠。

这个过程的关键是一种叫做GSK3的酶，它通过关键的信号通路控制细胞内蛋白质的分解。知道这一点给了古铁雷斯和欣策一个想法：“如果我们能瞄准他

为了验证这一理论，他们求助于Broad研究所的Florence Wagner博士和Dana-Farber癌症研究所的医学博士Kimberly Stegmaier，他开发了一种阻断GSK3作用的药物。

使用这种GSK3抑制剂，Hinze将抗药性白血病细胞注射到140只小鼠中，然后每天两次用不同药物治疗12天。“她花了很多清晨和深夜治疗这些老鼠，”古铁雷斯说。

Hinze将小鼠分成四组。一组没有得到治疗;第二个单独使用天冬酰胺酶;第三种是GSK3抑制剂，第四种是天冬酰胺酶和GSK3抑制剂。

结果令人震惊：前三组小鼠在治疗完成后很快就死了 - 在某些情况下 - 之前。但是，给予这两种药物的老鼠一起生活了四倍 - 如果治疗继续下去，可能会活得更久。

两个因素比一个好

古铁雷斯称这个实验是一个两个因素的戏剧性例子，这两个因素共同产生的影响既不能单独实现 - 科学家称之为“合成致死率”。

“单独使用天冬酰胺酶对抗性细胞没有任何作用，同样，单独的GSK3抑制剂对它们没有任何作用，”Gutierrez说。“但是当你把它们放在一起时，细胞已经死了。”

同样重要的是，双药方案对小鼠的正常细胞几乎没有影响，这表明它可以作为一种治疗方法得到很好的耐受。

Gutierrez仍然每周花费大约一天治疗患者，他们急于测试这种双药治疗方法。他希望一旦获得人类版本的GSK3抑制剂就可以开展临床试验。一些制药公司已经在开发此类药物，但古铁雷斯无法说明何时开始试验。“这很难预测，完全不受我们的控制，”他说。“但希望在不久的将来。”

更广泛的含义

古铁雷斯希望这一发现将降低来自Dana-Farber /波士顿儿童白血病的儿童对天冬酰胺酶的抵抗力。除此之外，他相信他的团队的方法将激励其他研究人员寻找抗其他白血病药物的原因，每一项新发现都会提高目前疗法无法帮助的患者的生存几率。

该发现还可以为通过目前治疗治愈的白血病患者提供毒性较小的替代方案。这很重要，因为一些白血病药物几十年后会产生严重的副作用。

“有时你会完成整个事情，你的白血病会被治愈，然后五年，十年，二十年后你会有一个晚期效果 - 例如，心脏衰竭，”古铁雷斯说。“因此，对于治愈的患者，我希望这实际上能够替代一些标准治疗中毒性最大的因素。”

最后，Gutierrez指出，该团队并不完全理解为什么双药治疗会严重打击白血病细胞，同时在很大程度上保留正常细胞。“我们实际上对这个问题非常感兴趣，”他说。“如果我们能理解这一点，我认为这种方法很有可能在与白血病有关的许多其他类型的癌症中广泛使用。”

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！