造孔蛋白能抑制肿瘤生长

有时候细胞需要死亡。细胞死亡的过程被编码在所有高等生物的基因组中，以杀死癌细胞，作为发育的正常部分，大量的胚胎细胞被塑造成它将成为的生物。现在，杰斐逊的研究人员展示了一种叫做gasdermin E的基因，这种基因在许多癌症中被下调，有助于细胞以意想不到的方式死亡，也可能抑制肿瘤生长。

“我们发现gasdermin E可能在控制癌症生长中发挥重要作用，”艾玛德阿尔纳姆里博士说，他是悉尼基梅尔癌症中心-杰弗逊健康中心(SKCC)托马斯埃金斯博士的生物化学和分子生物学教授，负责这项新研究。研究人员在4月11日的《自然通讯》杂志上发表了这些发现。

在许多乳腺癌、胃癌和结直肠癌中，gasdermin E基因的表达远低于健康细胞。为什么癌症可能会降低这种基因的表达还不清楚。在之前的研究中，Alnemri博士和他的同事发现，当一种叫做caspase-3的细胞死亡酶切割它时，gasdermin E参与了细胞死亡计划。研究人员发现，断裂的gasdermin E在细胞的外膜上形成孔。这些洞会使细胞膨胀和破裂。科学家认为，类似的机制可能在癌细胞中发挥作用。

当细胞死亡时，它们会经历一系列协调的、预编程的步骤，并在一个称为凋亡的过程中自毁。当Alnemri博士和他的团队用化疗药物治疗癌细胞时，他们发现可以通过形成孔来促进细胞凋亡，不仅在细胞膜上，而且在生命所必需的细胞器膜上。线粒体，细胞的强者。当gasdermin E在线粒体中发现一个洞时，它释放出蛋白质，这是程序性细胞死亡的最后阶段。

在gasdermin E能够发挥作用之前，caspase-3必须夹住一片gasdermin E，这样蛋白质才能在膜上形成孔洞。类似地，胱天蛋白酶-3必须被激活以完成其工作。当Alnemri博士和他的同事从细胞中去除gasdermin E表达时，他们发现caspase-3的激活相当低。这一发现意味着gasdermin E也可以作为caspase-3的另一个“开启”开关。这些发现表明gasdermin E和caspase-3参与前馈环路，加速细胞凋亡，有助于控制肿瘤的生长。

为了确定gasdermin E是否可以控制癌症生长，研究人员从三种癌细胞系中删除了该基因。他们发现，没有gasdermin E，癌细胞以两倍的速度增长。研究人员继续表明，黑色素细胞缺乏gasdermin E形式，在小鼠体内生长出更大的肿瘤。相反，当癌细胞保留gasdermin E的表达时，它们生长缓慢。

“我们发现含有gasdermin E的细胞生长较少，实际上更容易死亡，”Alnemri博士说。“它们也不会形成肿瘤，而缺乏这种蛋白质的细胞会形成更大的肿瘤，更快地杀死小鼠。”

这一发现表明gasdermin E可以限制癌症的生长和进展，可以作为判断肿瘤是否快速生长的方法。Alnemri博士说，“Gasdermin E可用于区分侵袭性肿瘤和侵袭性较低的肿瘤。”"侵袭性肿瘤可能没有胃肠道E，但可能有更多侵袭性较低的肿瘤."同样，这些信息可以用来决定如何设计一个有效的治疗癌症的策略。

研究结果还表明gasdermin E可能是癌症治疗的靶点。许多肿瘤沉默gasdermin E的表达，但重新激活其表达的化疗如地西他滨可能是有帮助的。

Alnemri博士警告说，哪些癌症可以通过gasdermin E的表达来控制仍然是一个悬而未决的问题。“Gasdermin E可能控制癌症的生长，并作为一种癌症的生物标志物，而不是另一种，”他说。

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