肥胖胰岛素抵抗如何影响认知的新见解

科学家报告称，肥胖会打破我们的保护性血脑屏障，导致学习和记忆问题。他们知道Adora2a的慢性激活，Adora2a是内皮细胞上的一种受体，排列在我们大脑中的这一重要屏障上，可以让血液因子进入大脑，影响我们神经元的功能。

现在佐治亚医学院的科学家已经证明，当他们在饮食诱导的肥胖模型中阻断Adora2a时，这种重要的屏障功能得以维持。奥古斯塔大学MCG神经科学和再生医学系的神经科学家Alexis M. Stranahan博士说：“我们知道，在人类和动物模型中，肥胖和胰岛素抵抗已经打破了血脑屏障，但具体是如何打破的仍然是一个谜。”。发表在《神经科学杂志》上的通讯作者Stranahan提供了新的见解。

在大脑中，腺苷是一种神经递质，可以帮助我们入睡，调节血压；在体内，它也是细胞燃料三磷酸腺苷或ATP的成分。腺苷还激活内皮细胞上的受体Adora1a和Adora2a，这通常支持大脑活动和血流之间的健康关系。Stranahan说，慢性激活会导致问题，特别是在大脑中，这可能与肥胖有关。

随着年龄的增长，肥胖和糖尿病患者的认知障碍率很高，大多数相关的结构变化都发生在海马体，而海马体是学习和记忆的中心，也是Stranahan的研究重点。脂肪是炎症的来源，有证据表明，减少大脑中的慢性炎症有助于防止肥胖相关的记忆丧失。

在一个模仿我们一些人的模型中，喂食高脂肪饮食的年轻小鼠在两周内变胖，它们的空腹血糖和胰岛素浓度在16周内增加。所有迹象表明，糖尿病是他们的未来。

在海马体的微小血管系统中，研究人员发现，肥胖首先增加了血脑屏障对荧光素钠或NaF1等微小分子的渗透性。饮食诱导的胰岛素抵抗增强了这种通透性，因此对血清白蛋白(血液中含量最丰富的蛋白质)具有高亲和力的较大分子伊文思蓝也可以通过。

当他们用电子显微镜观察时，他们看到了变化的景观。由此产生的糖尿病促进了内皮细胞和这些细胞中实际孔隙之间通常紧密连接的收缩。他们还看到，称为周细胞的肌肉细胞包围着大脑中微观血管的外部，给它们更多的动力，帮助血液流动，并开始失去控制力，因此血管开始失去张力，变得功能失调和发炎。Stranahan指出，已知周细胞比内皮细胞表达更高水平的Adora2a。高脂肪饮食还会促进星形胶质细胞突起的肿胀，称为脚-脚，也是血脑屏障的一部分。星形胶质细胞是通常培养神经元的脑细胞，但肥胖的病理状态也改变了它们的形态和支持。

血管生成，身体在12周内自然地试图制造更多的血管——尽管它通常是功能失调和泄漏的——以应对血液和氧气流动的受损海马体。仔细检查后，血管发炎。

当他们使用Adora2a来暂时阻断它时，它也防止了屏障通透性的问题。Stranahan指出，这是否可以作为一种避免人类和长期肥胖人群认知下降的方法，还有待观察。接下来，他们开发了一种小鼠，在这种小鼠中，他们可以选择性地从内皮细胞中去除Adora2a。

在这种转基因小鼠中，他们在12周时关闭了内皮细胞中的Adora2a，在16周时，当小鼠被认为表现出认知障碍和血脑屏障渗漏时，它们具有正常的认知和屏障功能，并且没有炎症。当他们比较高脂肪或低脂肪饮食的转基因小鼠时，他们发现大脑中血管渗透性的增加引发了炎症和认知障碍的循环。

Stranahan说，虽然通常很难从小鼠跳到人类，但这种类型的工作实际上是从人类发现开始的，这可能意味着避免胰岛素抵抗可能会防止血脑屏障通透性增加和认知功能下降。

“如果一个人已经发展到胰岛素抵抗，这些研究强调控制血糖水平和避免发展到胰岛素缺乏(糖尿病)的重要性，胰岛素缺乏会进一步打开血脑屏障。”科学家们报告说，大脑中血管的相对可及性也可能使它们成为防止肥胖影响大脑的一种好方法。

它还指出了一个现实，即给予肥胖患者的各种药物可能会在更大程度上影响他们的大脑，这可能是患者和他们的医生需要考虑的事情。Stranahan指出，对于旨在大脑中发挥作用的药物，如阿尔茨海默氏症药物，这可能是一件好事，但仍需要考虑。她说，另一方面，一些常用的处方药，如强的松，已经很好地通过了，可能对大脑有害。

她的实验室的下一步包括确定信号出现的位置，这些信号在长时间内激活肥胖小鼠的Adora2。她怀疑这实际上是一个级联反应，涉及内皮细胞受到压力，增加了他们的代谢，这意味着他们使用更多的ATP，这可以激活Adora2a，开始恶性循环，最终对血脑屏障产生影响。

肥胖可能影响血脑屏障的概念始于十多年前，当时瑞典研究人员发现肥胖个体脑脊液中的主要抗体免疫球蛋白G水平较高，而血液应该在其血液中。Stranahan说，这是一个重要的发现，它表明肥胖和糖尿病会使人无法从血液进入大脑。Stranahan说，动物研究已经证实这种情况正在发生，但很少有研究能够解释为什么会这样。

当血管潜入大脑时，它们从体内升起，变得非常小而脆弱。虽然像我们的手臂和心脏这样的血管供应区域意味着更多的孔，所以它们可以分享大量的葡萄糖，氧气和免疫细胞以及身体需要的其他东西，但大脑中的血管系统应该更严格，允许相对较少的东西通过。

“与其说它是一道屏障，不如说它更像一扇门。

她指出，大脑是一个巨大的消费者，吸收了70%至80%的氧气和葡萄糖，但也比其他组织更脆弱，甚至对我们自己的免疫细胞也非常敏感。Stranahan说：“就像一个在外面玩耍的孩子一样，在外面玩耍的孩子会比在长大的孩子里玩电子游戏有更强大的免疫系统。”

研究中对小鼠的认知测试包括物体识别和操纵水迷宫。科学家研究其他正常功能，如简单的运动功能，看看是否有其他影响，至少在那些早期时间点，没有识别其他功能。

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