疟疾抗体展示团队合作捕捉到的优秀图像

研究人类免疫系统如何防御疟疾的科学家发现了一种罕见的现象：抗体一起作用，并与寄生虫的脆弱点结合。

最近，这项在科学进展发表的新研究表明，抗体的相互作用可以导致寄生虫细胞表面的蛋白质将其锁定为螺旋构象，就像宽螺旋螺旋结构一样，阻止寄生虫在人类宿主中开始其生命周期。因此，防止了感染。

“第一批图像非常引人注目，为我们提供了如何识别延伸表面肽的第一手见解，”斯克里普斯研究教授兼该研究的通讯作者安德鲁沃德博士说。“CryoEM非常适合解决这个问题，也为解决其他问题打开了大门。为了帮助制造有效的疫苗，我们需要通过抗体了解这种通常具有柔性的肽的正确识别方式。”

这项研究是改善最先进的疟疾疫苗(称为RTS，S)的国际努力的一部分，该疫苗已进入临床试验阶段。根据疫苗计划，目前候选疫苗的有效率约为25%至50%，但每年仍有数十万人死于疟疾。研究人员正在寻找重新设计或重新配制疫苗的方法。

因此，加州斯克里普斯研究园的科学家们正在研究注射RTS，S疫苗时人体产生的抗体。他们特别感兴趣的是在疟原虫生命周期的早期阶段与疟原虫结合并防止感染的抗体，以及这些抗体是否模仿自然感染产生的抗体。

“如果你能阻止人类的第一阶段，你就能阻止寄生虫的整个生命周期，”斯克里普斯研究的研究助理兼共同第一作者乔纳森托雷斯说。

已知这些保护性抗体与疟疾的环孢菌素蛋白结合，这是寄生虫表面最丰富的蛋白质，但没有人能清楚地了解它们是如何做到的。了解这些抗体如何发挥作用可能有助于指导疟疾疫苗的设计，从而刺激相同的抗体反应。这种技术被称为理性疫苗设计。

科学家通过使用称为低温电子显微镜(EM)的成像技术获得了与环孢菌素结合的抗体的第一张图像。该研究的共同首席作者，斯克里普斯研究中心的研究员大卫奥延博士说，他对低温EM结构揭示的内容感到惊讶。

蛋白质的形状一直很难描述，因为蛋白质中心的一大片低复杂度区域是由许多四种氨基酸重复组成的，这使得蛋白质具有柔软灵活的形状。Oyen认为抗体会像这个区域一样被“绑在一根绳子上”。

相反，冷冻的EM结构显示环孢子蛋白的重复区被锁定为螺旋结构，其中11个抗体片段(Fab311)从其结合位点伸出，其由两个重复组成，并从细长的螺旋呈切线状辐射。

更令人惊讶的是，抗体之间的接触赋予了螺旋稳定性。“这就像他们把武器连接在一起，形成一个更强大的复合体，”Oyen说。据科学家所知，由于抗体之间的稳定接触，这是首次阐明环孢子虫蛋白重复区的三维结构。“只是因为这种蛋白质的多重序列重复，这些抗体之间的接触才有可能，”Oyen说。

“这种结构非常令人兴奋——四种氨基酸的重复序列本身已经通过多年前的实验发现可以形成角。多重重复被预测为螺旋结构，但这种结构与其结构非常不同。这是一个非常宽和细长的开瓶器，就像一个巨大的螺旋楼梯，”Syrpps研究所结构生物学教授兼综合结构和计算生物学系主任伊恩威尔逊(Ian Wilson)说，他也是这项研究的合著者。

这项研究中显示的抗环孢蛋白抗体只是该团队计划用cryo-EM成像的许多抗体中的一种。他们希望比较结构，看看保护性抗体是否有共同的特征。有些可能有抗体对抗体的接触，而有些可能没有。

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