GFAP星形胶质细胞突变引起的脑细胞混乱

这位神经细胞研究的先驱在10月23日揭示了影响支持脑细胞的最常见蛋白质的单一突变是如何产生毁灭性的纤维球的。反过来，这些会扰乱细胞处理单元的位置，损害能量和信号在大脑中的流动，减少髓鞘的形成，而髓鞘是神经元的重要绝缘体。

张博士，威斯康星大学麦迪逊分校神经科学教授。研究人员研究了星形胶质细胞，它们不同于信号神经元，但在大脑中扮演着多重角色。星形胶质细胞占大脑细胞的20%到40%。

研究中的星形胶质细胞是从转化成干细胞的成体细胞中生长出来的。成人细胞由两名亚历山大病患者的家人捐赠，这是一种罕见的致命遗传疾病。

一旦在实验室培养皿中生长，星形胶质细胞就会显示出亚历山大的迹象，包括由称为GFAP的蛋白质制成的缠结，以及线粒体和其他细胞处理单元的错误位置。

GFAP，或胶质纤维酸性蛋白，是一种细胞骨架蛋白，使星形胶质细胞具有独特的星形。

当来源于星形胶质细胞的干细胞通过基因编辑进行校正时，随后来源于工程干细胞的星形胶质细胞没有表现出亚历山大氏病的迹象。

在数十年强调神经元的作用后，星形胶质细胞和其他神经胶质细胞更加关注它们对神经元健康的重要贡献以及它们在疾病中的作用。

张说，幸运的是，亚历山大病本身非常罕见，但罕见病在神经科学中很重要。“我们经常通过罕见病来了解疾病过程。在一个患有楼格赫里希氏症的家族中发现的突变导致了ALS基本发病机制的发现，帕金森氏症和阿尔茨海默氏症也是如此。”

通过合著者、威斯康星大学麦迪逊分校比较生物科学名誉教授阿尔比梅辛(Albee Messing)和其他研究，亚历山大与GFAP基因突变有关。“它编码一种在星形胶质细胞中很常见的蛋白质，”张说。

张说，事实上，GFAP如此普遍是因为星形胶质细胞是通过它们的存在来识别的。“出于某种原因，GFAP是一个大玩家，但直到今天，没有人知道其广泛的影响。”

今天发表在《细胞报告》上的这项研究描述了张与第一作者(现为索尔克研究所博士后研究员)等人利用细胞培养追踪突变在亚历山大病中的作用。

张说，亚历山大病几十年来一直是Messing研究的焦点，为研究星形胶质细胞中最常见的蛋白质提供了理想的钥匙孔。“但20年后，我们仍然没有弄清楚变异的GFAP是如何导致这种致命疾病的。”

虽然GFAP在星形胶质细胞中很常见，但在其他细胞类型中并不存在。

这种损害似乎是从聚集在星形胶质细胞中的细丝开始的，这些细丝引起广泛的缠结，并可能引起细胞亚单位的广泛干扰，从而产生蛋白质，处理能量和储存化学物质。“细胞器-线粒体，内质网和溶酶体-都分布异常，”张说。"这是GFAP对指导细胞器到正确位置至关重要的线索."

张说，没有直接的临床意义，但这项研究的影响可能是广泛的。“这种蛋白质在亚历山大的星形胶质细胞中发生了变化，几乎每一种神经系统疾病都发生了变化，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症和自闭症。”

在实验室培养皿中培养人类脑细胞是研究结果的关键。张是第一个将多用途人类干细胞转化为神经细胞的科学家。从那以后，他学会了将这些干细胞分化成各种脑细胞，包括神经元、经典信号载体和星形胶质细胞等“辅助”细胞。

星形胶质细胞具有许多功能，例如支持血脑屏障中的细胞，提供营养，调节钙离子的平衡，以及帮助隔离神经元的髓鞘。

张利用在实验室中锻造的人类脑细胞，可以避免动物研究中固有的并发症。“对亚历山大来说，就像任何其他疾病一样，我们用苍蝇、老鼠和小白鼠。当我们表达突变蛋白质时，蛋白质变成聚集的而不是丝状的。但是对于动物来说，我们总是会有一些问题，因为当我们改变蛋白质的水平时，当然，细胞会做出反应。但与疾病的确切关系是个问号。”

张说，使用具有真实突变的人类细胞可以避免一些不确定性，而使用CRISPR-Cas-9基因编辑来逆转损伤进一步证明了突变的重要性。

他补充说，从广义上讲，“我们看到了一些我们没有预料到的事情，这种突变给分子运输系统带来了问题”，分子运输系统将分子运进运出细胞。这种突变还会破坏基于钙离子运动的信号系统。

因此，突变会产生深远的影响，他说。“没有正确的运输系统，分子无法正确进出细胞，所以细胞无法完成工作。GFAP是基础。当我们纠正突变时，细胞看起来正常。”

他强调，GFAP是星形胶质细胞中最丰富的蛋白质，我们已经知道它在几乎所有的神经系统疾病中都会发生变化。尽管了解亚历山大病是如何发生的很重要，但我们对基础生物学更感兴趣。"

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