该机器揭示了药物破坏的代谢途径 为抵抗耐药性提供了新的靶点

大多数抗生素通过干扰关键功能来发挥作用，如DNA复制或细菌细胞壁的构建。然而，这些机制仅仅代表了抗生素工作的全貌。

在一项关于抗生素作用的新研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种新的机器学习方法，以发现另一种帮助某些抗生素杀死细菌的机制。这种次要机制涉及激活细菌核苷酸代谢，细胞需要这些核苷酸来复制它们的DNA。

“由于药物压力，对细胞有巨大的能量需求。这些能量需求需要代谢反应，一些代谢副产物是有毒的，有助于杀死细胞，”特尔梅尔教授詹姆斯科林斯说。麻省理工学院医学工程和科学学院(IMES)和医学工程和科学系，生物工程系，以及这项研究的高级作者。

研究人员表示，使用这种机制可以帮助研究人员找到可以与抗生素一起使用的新药，以提高其杀伤能力。

IMES研究科学家杨晓锋是这篇论文的第一作者，这篇论文发表在5月9日的《细胞》杂志上。其他作者包括最近获得麻省理工孟奖的；Meahamblin，前布罗德研究员；米盖尔阿尔坎塔，麻省理工学院研究生；艾利森洛帕特金，IMES大学博士后；Novnordisk基金会生物可持续性中心的Douglas McCloskey和Lars Schrubbers桑吉塔萨蒂什和阿米尔李妮是波士顿大学的应届毕业生；加州大学圣地亚哥分校生物工程教授伯恩哈德帕尔松；麻省理工学院生物学教授格雷厄姆沃克。

“白盒”机器学习

柯林斯和沃克多年来一直在研究抗生素的作用机制。他们的研究表明，抗生素治疗往往会产生大量的细胞压力，从而对细菌细胞产生巨大的能量需求。在这项新的研究中，柯林斯和杨决定使用机器学习方法来研究这种情况是如何发生的以及后果是什么。

在开始计算机建模之前，研究人员在大肠杆菌中进行了数百次实验。他们用三种抗生素中的一种——氨苄青霉素、环丙沙星或庆大霉素来治疗细菌。在每个实验中，他们还添加了大约200种不同代谢物中的一种，包括一系列氨基酸、碳水化合物和核苷酸(DNA的组成部分)。对于抗生素和代谢物的每种组合，他们测量了对细胞存活的影响。

“我们使用各种代谢扰动，以便我们可以看到破坏核苷酸代谢，氨基酸代谢和其他代谢子网的影响，”杨说。“我们希望从根本上了解哪些以前没有描述过的代谢途径可能对我们理解抗生素如何致死很重要。”

许多其他研究人员使用机器学习模型来分析生物实验的数据，并训练算法根据实验数据生成预测。然而，这些模型通常是“黑箱”，这意味着它们不会揭示构成其预测的机制。

为了解决这个问题，MIT团队采用了一种新颖的方法，他们称之为“白盒”机器学习。他们没有直接将数据输入到机器学习算法中，而是首先通过Palsson实验室描述的大肠杆菌代谢的基因组规模的计算机模型来运行它。这使得他们能够生成一系列由数据描述的“代谢状态”。然后，他们将这些状态转换成机器学习算法，该算法可以识别不同状态与抗生素治疗结果之间的关系。

因为研究人员已经知道产生每种状态的实验条件，他们可以确定哪些代谢途径导致更高水平的细胞死亡。

“我们在这里展示的是，通过让网络模拟首先解读数据，然后让机器学习算法构建我们抗生素致死表型的预测模型，这个预测模型选择的项目直接映射到我们的路径上。”我已经能够通过实验验证，这是非常令人兴奋的，”杨说。

代谢压力

这个模型产生了一个新的发现，即核苷酸代谢，尤其是嘌呤代谢，在抗生素杀死细菌细胞的能力中起着关键作用。抗生素治疗导致细胞应激，导致细胞对嘌呤核苷酸的运作不足。细胞努力增加这些核苷酸的生产，这些核苷酸是DNA复制所必需的，促进细胞的整体代谢，并导致有害代谢副产物的积累，这些代谢副产物可以杀死细胞。

“我们现在认为，发生的情况是，为了应对这种非常严重的嘌呤耗尽，细胞开启了嘌呤代谢来试图应对这种情况，但嘌呤代谢本身非常活跃和昂贵，所以这放大了这些细胞已经面临的能量失衡，”杨说。

结果表明，通过将一些抗生素与刺激代谢活动的其他药物一起提供，可以增强一些抗生素的效果。“如果我们能够将细胞转移到更有活力的应激状态，并诱导细胞开始更多的代谢活动，这可能是一种增强抗生素的方法，”杨说。

研究人员表示，这项研究中使用的“白盒”建模方法也可以用于研究不同类型的药物如何影响癌症、糖尿病或神经退行性疾病等疾病。现在，他们正在使用类似的方法来研究结核病是如何在抗生素治疗后存活并产生耐药性的。

这项研究由国防威胁减少局、国家卫生研究院、诺和诺德基金会、保罗g艾伦前沿小组、麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所以及Wyss生物工程研究所资助。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！