淋巴瘤患者可能对特定疗法产生耐药性

坦帕，佛罗里达和波士顿-随着每年更多的癌症靶向治疗被批准，对这些药物的耐药性的发展受到越来越多的关注。

人们往往认为耐药性是由其他基因变化的存在或发展引起的；然而，现在很清楚的是，耐药机制更加复杂。来自莫菲特癌症中心和达纳法伯癌症研究所的研究人员发现了Venetoclax的耐药机制，也被称为ABT-199，这是一种常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病的BCL-2靶向药物。他们发表在《癌细胞》杂志上的研究结果还提出了一种可能的联合治疗策略来克服这种耐药性。

BCL-2是一种促进细胞存活的蛋白质，它在许多恶性肿瘤中高度失衡。用Venetoclax治疗可以克服这种放松管制。然而，许多最初对药物有反应的患者最终产生了耐药性和肿瘤复发。由陶建国博士和博士领导的研究小组希望确定B细胞淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤(MCL)和双重打击)中BCL2抑制剂的耐药性如何发展为淋巴瘤(DHL ),以便找到克服和预防其发生的策略。

他们创建了一个抵抗Venetoclax的模型细胞系，并将这些细胞与保持药物敏感性的亲代细胞系进行比较。科学家发现，ABT-199的耐药性取决于基因突变和非突变的变化。18号染色体在许多血液恶性肿瘤患者中部分扩增。研究人员发现，在ABT-199治疗期间，罕见的细胞亚群失去了这种基因扩增，可以通过药物治疗存活下来。有趣的是，18号染色体的区域含有BCL-2基因，这是ABT-199的靶标。18号染色体上ABT-199靶和其他细胞死亡调节因子的缺失有助于这些细胞群的存活，这些细胞群最终可以发展成耐药细胞。

研究人员还证明，涉及转录重编程的非突变变化发生在耐药细胞中。“一些被称为超级增强子的DNA区域在耐药细胞中被激活或失活，导致下游蛋白表达的减少或增加，最终促进细胞存活。这项研究首次将遗传变化和非遗传适应性反应统一起来，作为耐药性发展到治疗的驱动力，”莫菲特癌症中心实验室医学和血液学系高级成员陶说。

转录重编程依赖于一种叫做CDK7的蛋白质。这些观察结果表明，靶向CDK7可能是预防Venetoclax耐药性的有效策略。研究人员对一组小分子抑制剂进行了化学筛选，进一步证实了这一假设，表明ABT-199和CDK7靶向抑制剂THZ1的组合可以阻止MCL和DHL模型中ABT-199耐药性的出现和维持。对患者样本的评估进一步证明了这项研究的临床意义，并可以在未来的患者护理中揭示耐药性的机制。

助理教授齐博士说：“CDK7和199的组合是一种有吸引力的手段，可以触发其他难治性淋巴瘤肿瘤的消退，这种组合策略可以应用于多种血液系统恶性肿瘤。”生物学达纳法伯癌症研究所和哈佛医学院。

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