皮肤中的神经纤维与破坏NF1的患者的神经纤维瘤有关

纽约Rensselaer-(2019年5月20日)今天发表在《PLOS一号》上的一项研究发现了大量严重毁容细胞(称为神经纤维瘤)的来源，这些细胞在神经纤维瘤病1(NF1)患者的皮肤中逐渐发展。这一发现包括微小病变，包括神经纤维和相关许旺细胞的小病理簇，它们增殖形成大量毁容的神经纤维瘤。

神经纤维瘤病1(NF1)影响全世界大约3000人，并且它是仅由两个NF1基因的一个突变引起的遗传性显性疾病(1)。虽然皮肤中的神经纤维瘤可能会严重毁容，但它很少会癌变。因此，在今天的研究之前，研究主要集中在神经纤维瘤这种神秘的良性肿瘤上，它可以同时发生在许旺细胞异常增殖独立开始的多个部位。通常良性肿瘤只发生在一个位置，不会出现在多个位置，比如从一个位置转移的恶性肿瘤。

这项研究始于一个家庭向纽约奥尔巴尼的圣彼得医院基金会捐赠的40万美元。虽然纽约州北部没有人研究NF1领域，但基金会求助于前圣彼得医院神经学家James Wymer医学博士、神经学家Frank Rice博士、慢性疼痛研究专家和纽约州伦斯勒综合组织动力学有限责任公司总裁。

“我们采用了不同的策略来研究为什么NF1患者也会遭受慢性疼痛和瘙痒，而不是典型的癌症相关方法，即使在没有神经纤维瘤的皮肤区域。这些症状很少受到关注，”首席研究员赖斯博士说。“令我们惊讶的是，我们发现皮肤中的神经纤维末端实际上是以前未知的神经纤维瘤来源。这一发现为阻止其发展的新策略提供了见解。”

在研究开始时，从19名NF1患者和16名正常受试者的皮肤上采集正常无神经纤维瘤病患者的皮肤活检组织。在9名NF1患者中的17名中，活检未发现微小病变。这些损伤由小而密集的神经纤维簇及其相关的许旺细胞组成。重要的是，微损伤仅位于神经纤维正常终止的皮肤结构周围，如毛囊、汗腺和血管。这些微损伤在正常受试者的活检中没有发现。

这项研究随后扩展到调查实际的神经纤维瘤，它是由纽约儿童癌症基金会收集和捐赠的。使用集成组织动力学开发的免疫荧光测试结合西雅图Sage Bionetworks开发的基因表达分析，这项研究证实了神经纤维瘤确实是从微小病变中生长出来的。除了许旺细胞之外，成熟的神经纤维瘤还密集地分布着神经纤维。

随着对人类NF1病患者微小病变的认识，在仅在施万细胞中具有相同基因工程突变的小鼠中发现了类似的微小病变，导致其中一些突变和神经纤维瘤的形成。这些小鼠是由辛辛那提儿童癌症生物学和神经肿瘤项目主任南希拉特纳博士开发的。

“因此，似乎那些位于神经纤维末端附近的许旺细胞在Nf1突变后特别容易增殖，”拉特纳博士说。这表明神经纤维和许旺细胞在神经纤维瘤的最初生长和扩张过程中相互作用。“令人兴奋的是，我们现在有了一个模型来测试可能防止肿瘤形成或扩散的治疗方法，并帮助神经纤维瘤病患者。”

研究小组在微小病变和神经纤维瘤中发现了特定的分子信号，涉及被称为神经营养因子和artemin的神经营养因子。这些新发现的分子特征可能旨在抑制神经纤维瘤的发展。一举两得，神经纤维还具有与慢性疼痛和瘙痒相关的生化特性。

“基于这些结果，我们认为临床前病变的识别可以促进治疗的发展，以消除神经纤维瘤或防止新病变的发展，”Wymer博士说，他现在是佛罗里达大学的神经学教授。“这给成千上万的NF1患者带来了希望。这些神经纤维瘤导致的毁容通常始于青春期。”

神经纤维瘤的许多缺陷是NF1患者生活中的主要心理因素。联合国儿童基金会临床项目主任帕梅拉奈特(Pamela Knight)表示，目前还没有治疗神经纤维瘤的方法。它们可以通过手术移除，但这会留下疤痕，神经纤维瘤会再次生长。

“患有NF1的儿童往往在青春期开始生长皮肤神经纤维瘤。在此之前，他们的父母经常担心他们的孩子会受到多大的影响，”奈特说。

NF1通常在儿童早期通过皮肤上被称为cafaulait斑疹的浅棕色斑点来识别。尽管神经纤维瘤通常是这种疾病最明显的身体表现，但NF1也会导致失明、骨骼异常、癌症(约10-15%的病例)(2)、学习障碍和致残性疼痛(3)。

自1972年以来一直在NF领域工作并终生研究神经纤维瘤的神经纤维瘤病研究所所长Vincent M. Riccardi医学博士说，早就应该进行一项关于神经纤维瘤引起疼痛的起源的研究。

“对于一些NF1患者来说，疼痛成为他们生活的一个主要方面，”里卡迪说。“在我看来，这项研究中神经纤维瘤起源和发展中神经纤维成分的发现是游戏规则的改变。”

全世界约有250万人患有神经纤维瘤病(3)，这是一种遗传性疾病，尽管只有一半(或所有病例的三分之一)的家庭NF1初始病例可以与他们的父母联系起来；因此，NF1也可以在没有既往遗传的情况下自发发生(4)神经纤维瘤病比所有囊性纤维化、杜氏肌营养不良和亨廷顿舞蹈病更常见(5)。

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