抗肿瘤新药安罗替尼

伊马替尼虽然能抑制肿瘤细胞的活性，但作用时间短，部分患者会对其产生耐药性。有两种不同的机制来解释伊马替尼的耐药性。第一，结合位点的突变，其削弱了与配体的相互作用；其次，伊马替尼对特定位点结合模型的突变削弱了伊马替尼对酶的亲和力。根据耐药性的特点，研究人员不断优化新的分子，开发出更优秀的药物。

根据基于结构的药物合理设计理论和伊马替尼结合Abl激酶的X射线晶体结构衍射图谱分析，研究人员首先探索用脲官能团取代酰胺基，用不同取代的芳香基团取代苄基哌嗪(图1)。通过活性测试，可以看出苯环上的取代基对活性影响很大。从化合物11-15可以看出，在苯环的3位引入小的取代基可以提高活性，但取代基变大后活性会降低，尤其是化合物14，当苯环的3位变为4位时，活性会大大降低。基于对这些活性数据的分析，研究人员继续优化分子结构，保持酰胺键不变，并添加取代基代替甲基哌嗪。通过这种设计理念，获得了化合物16，即尼罗替尼的发现。

图1尼洛替尼的优化过程

通过X射线晶体结构分析(图2)，可以清楚地看到，尼洛替尼(E)和伊马替尼(F)的酰胺键结合方式非常相似，但尼洛替尼的取代基甲基咪唑和三氟甲基准确地定位在相应的疏水口袋上，可以更好地结合；同时保持了其良好的溶解性，细胞活性是伊马替尼的几十倍。

图2尼洛替尼(e)和伊马替尼(f)的x射线晶体结构及其与Abl激酶的关系

基于同样的设计理念，研究人员保持伊马替尼的甲基哌嗪不变，在苯环的3位引入一些小的疏水基团。发现卤素原子的引入可以提高分子的活性，三氟甲基是一个很好的选择。同时，为了增加被三氟甲基降低的疏水性，研究人员用极性更大的嘧啶环代替吡啶环，发现甲基哌嗪基团略大，改用二甲氨基吡咯烷。虽然活性稍低，但选择性较好。这

图3 bafutinib-Abl激酶的x射线晶体结构和bafutinib的结构

百时美施贵宝广泛筛选Lck激酶，得到新兴化合物2-氨基噻唑。通过大量的分子合成和活性测试，发现化合物5a和5b具有活性优势。同时，还合成了许多氨基甲酸酯、脲和酰胺，并发现了许多具有优良活性的化合物。发现2，4，6-三取代基优选小基团，如甲基或氯等。通过对比发现，环丙烷甲酰胺在4位连接到未取代的噻唑环上，当其在5位连接到酰胺键上时，活性非常好，但同时，当酰胺键连接到苯环上时，2位甲基的取代或修饰会导致活性下降，从而得到先导化合物23(图4)。

图4从化合物到先导化合物的优化过程

通过化合物23的晶体结构和ATP结合位点(图5)，研究人员构建了Lck激酶的结合模型。经过多次优化，发现用嘧啶代替酰胺键，活性明显提高。最后发现化合物27是最有效的Lck抑制剂，也就是后来的达沙替尼。该结构如图6所示。

图5化合物23的ATP结合位点的晶体结构

图6达沙替尼的结构和活性数据

自从FDA批准伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病以来，许多激酶抑制剂被用于治疗不同的恶性肿瘤，其中几种目前正在进行临床评估。基于结构的药物设计在激酶抑制剂药物的发现和选择性优化过程中起着非常重要的作用。在最初的激酶药物发现项目中，先导化合物通常通过高通量筛选或虚拟筛选产生。X射线晶体结构的可获得性导致了基于结构/片段的研究方法在先导化合物的发现和优化过程中的广泛应用。在激酶抑制剂的设计中，选择性是一个非常重要的问题。随着技术的发展和进一步研究，有望在未来找到特异性更高、毒性更低的激酶抑制剂。

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