确定慢性淋巴细胞白血病的生长模式

在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中，疾病发展的速度很容易遵循三条轨道之一：持续上升、稳定或介于两者之间。Dana-Farber癌症研究所，来自麻省理工学院和哈佛大学，麻省总医院和华盛顿大学的科学家们有了一份新的研究报告。该疾病采用的具体治疗过程与癌细胞的基因构成密切相关，特别是它们包含的“驱动”突变的生长刺激的数量。

《自然》杂志在线发表的这项研究包含了进一步的见解：CLL发育早期的基因变化对CLL细胞最终采用的生长模式有着强烈的影响。这提高了医生有一天可能通过诊断的分子特征预测疾病进程的可能性。

布罗德研究所Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu说：“我们的发现不仅为理解患者CLL生长的不同模式，而且为理解构成这些差异的基本生物学机制提供了一个框架。Brigham and Women's Hospital是这项研究的共同高级作者，该研究由布罗德研究所和马萨诸塞州总医院的Gad Getz博士领导。“最终，我们希望能够将疾病的基因型——患者癌细胞中的特定遗传异常——与其表型或癌症的实际表现联系起来，”Getz评论道。

吴解释说，是研究癌症生长速度的一个有用模型，因为不同患者的癌症生长速度有很大差异。在许多患者中，在达到需要治疗的水平之前，它多年保持在低水平。在其他情况下，它进展如此之快，以至于诊断后很快就需要治疗。

为了确定患者体内是否存在不同的CLL生长模式，研究人员使用了107名确诊患有这种疾病的患者的数据。从诊断开始，每个患者都接受定期的血液检查，以跟踪随后几个月和几年的疾病进展，并持续到疾病达到治疗开始的阶段。每项测试都包括白细胞计数，白细胞计数被用作CLL的替代指标：血液样本中的白细胞数量越多，疾病负担就越重。测试的持续时间从一个病人的两年到另一个病人的19年不等。

连续测试允许研究人员计算每个患者的CLL随时间的增长率。他们使用统计模型来确定这些比率是否与各种癌症生长模式一致。“我们发现，一些CLL病例在没有任何明显限制的情况下呈指数增长，而另一些则显示出‘后勤’增长，其中它处于一个相当稳定的水平，”该大学的伊万娜博济奇博士说。在华盛顿，这项研究的共同主要作者。不符合任何一个类别的情况被归类为不确定。

为了探索基因差异是否是这些不同生长模式的根源，研究人员对治疗前从每个患者身上收集的几个CLL样本进行了测序。(全外显子测序提供了按字母顺序读取的DNA区域，其被翻译成细胞蛋白质。)他们发现，呈指数增长的CLL通常携带大量驱动突变——这些突变使其在增长中具有竞争优势——并迅速达到需要治疗的阶段。相反，具有逻辑增长的CLL具有较少的遗传变化，较少类型的变化，并且相对缓慢地进展到需要治疗的水平。75%呈指数增长的患者最终需要治疗；相比之下，

通过分析患者在一段时间内收集的连续血液样本，研究人员发现，指数CLL不仅生长更快，而且进化更快，从而剥离了癌细胞的新亚型，每个亚型都有一组特定的遗传异常。全外显子测序显示，指数CLL由多种肿瘤细胞类型和亚型标记，而逻辑CLL由相对较少种类的肿瘤细胞集标记。

来自全外显子测序的信息进一步使研究人员能够发现每个白血病患者细胞亚群的增长率。这些细胞亚群可以根据突变亚群来识别，其中一些是所谓的驱动因子。这些测量结果清楚地表明，与缺乏这些假定驱动因子的人群相比，高度怀疑许多与CLL生长密切相关的突变确实提供了包含这些突变的亚组，优先考虑加速生长。这些研究进一步表明，在疾病发展的早期，CLL生长的最终过程被刻在肿瘤细胞的基因中。“如果治疗过程没有改变疾病的进程，那么随着时间的推移，CLL增长的速度和模式似乎是‘起作用’的。

“在存在大量驱动突变的情况下，CLL加速生长的发现令人信服地证明了这些突变确实给细胞带来了生长优势——它们确实‘驱动’了疾病，”这项研究的共同首席作者、布罗德研究所(Broad Institute)和维也纳医科大学(Vienna Medical University)的达纳-法伯(Dana-Farber)医学博士米凯拉格鲁伯(Michael Gruber)说。

与格鲁伯和博济奇一起担任共同首席作者的是博德研究所Getz癌症基因组计算分析小组的研究人员伊格纳蒂莱希纳博士和迪米特里利维茨。他们与博济奇一起开发了一种联合方法来模拟癌细胞群可能的系统发育关系(即描述癌症进化过程中每个亚群的历史和相互之间的关系)，并将增长率与亚克隆特异性的遗传信息结合起来。“模拟亚克隆的所有可能的亲子关系，以正确地将生长率的差异归因于驱动突变，这很重要，”Leshchiner说。

“将临床数据与计算和数学建模相结合，我们发现许多CLL的生长遵循特定的数学方程——指数和逻辑——其中每一个都与不同的基础遗传学和临床结果相关联。整合肿瘤负荷和全外显子测序数据使我们能够量化个体CLL中不同肿瘤亚群的增长率，这种方法可能为未来的个体化治疗提供信息，”博济奇总结道。

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