基因间的串扰促进阿尔茨海默病患者的脑部炎症

来自波士顿-马萨诸塞州总医院(MGH)的科学家们的一项新研究提供了如何预防脑组织炎症的线索，脑组织炎症可促进阿尔茨海默病(AD)。这项研究的在线研究结果现已发表在2019年9月4日出版的《神经元》杂志上，这可能有助于开发新的AD治疗方法。

众所周知，AD患者的大脑中充满了受损神经细胞和其他蛋白质的沉积物，称为淀粉样斑块，以及称为tau的蛋白质缠结。“但是，如果你只单独使用斑块和缠结，你可能不会长期患有阿尔茨海默病，如果有的话，”神经科学家鲁道夫e坦齐博士说，他是MGH遗传和衰老研究部的主任，也是《神经元研究》的资深作者。更具体地说，Tanzi解释说，是炎症发生在斑块和缠结中，或者说是神经炎症，是神经元的主要杀手，导致认知能力下降。

Tanzi的实验室在2008年发现了第一个与AD神经炎症相关的基因，该基因被称为CD33。CD33携带小胶质细胞受体的遗传密码，小胶质细胞通常充当大脑的管家之一，清除神经碎片，包括斑块和缠结。2013年，Tanzi和他的同事发表了他们的发现，CD33影响了小胶质细胞的活性：当该基因高表达时，小胶质细胞从管家变成了神经元杀手，引起了神经炎症。

与此同时，其他研究人员发现，另一种基因TREM2对CD33具有相反的作用：它关闭了小胶质细胞促进神经炎症的能力。换句话说，Tanzi说CD33是神经炎症的“开”开关，而TREM2就像是“关”开关。“这个领域的圣杯是发现如何关闭小胶质细胞的神经炎症，”Tanzi说。

在他们最近的研究中，Tanzi，神经科学家Ana Griciuc博士和他们的同事开始探索CD33和TREM2如何相互作用，以及“串扰”在神经炎症和AD的起源中可能扮演的角色。为此，他们提出了一个问题：当这些重要基因被单独或同时沉默时，会发生什么？

为了找到答案，Tanzi和他的团队研究了特别培育的实验室小鼠，这些小鼠的大脑变化和行为与AD一致。该小组首先观察并测试了CD33基因关闭的AD小鼠品系。他们发现，这些小鼠大脑中的淀粉样斑块水平下降，在学习和记忆测试中，如在迷宫中寻找方法，它们的表现优于其他AD小鼠。然而，当CD33和TREM2在小鼠中沉默时，大脑和行为的益处消失了——这也发生在只有一个TREM2基因沉默时。“这告诉我们TREM2控制CD33下游的神经炎症，”Tanzi说。小胶质细胞RNA的测序支持这一理论，

“我们越来越意识到，为了帮助阿尔茨海默病患者，最重要的是阻止神经炎症导致的脑神经细胞死亡，”坦齐说。“我们现在看到CD33和TREM2基因是实现这一目标的最佳药物靶点。”

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