肿瘤免疫治疗靶点PD-L1调控机制的突破

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科徐杰团队揭示了肿瘤免疫治疗靶点PD-L1的调控机制，并设计了新的靶向方法。相关研究成果近日发表在《自然—化学生物学》。

“PD-L1蛋白保护肿瘤细胞免受免疫细胞的杀伤，就像城堡的守卫一样。以前的诊疗方法是用抗体从细胞外针对PD-L1，但城堡里的守卫(即细胞内的PD-L1)会被补充，可能会再次形成耐药性。”徐杰说，现有的抗体药物可以结合并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1，但有研究发现，肿瘤细胞的PD-L1仍然存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微泡中。“癌细胞中的PD-L1具有促癌作用，同时也补充和更新了细胞表面失活的PD-L1，这可能是抗体药物失效的原因之一。”

徐杰团队通过肿瘤组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著相关性，并通过一系列实验研究证明HIP1R促进了PD-L1从溶酶体途径的降解，即将PD-L1蛋白运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。没有PD-L1的保护，肿瘤细胞会被体内的T细胞杀死。同时，研究人员根据HIP1R调节PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽，可以靶向PD-L1进行溶酶体降解，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。

这种方法利用HIP1R的功能，从细胞内部降解PD-L1，就像特洛伊木马从“肿瘤城堡”内部攻击守卫一样，或有望更彻底瓦解肿瘤细胞的防御。

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