单个基因的不同突变会对脑细胞造成不同程度的损伤

纽约州纽约市(2019年12月19日)——西奈山的研究人员发现，单个基因的不同突变可能会对人们的健康产生无数影响，这表明基因治疗可能需要做的不仅仅是补充缺失或功能障碍的蛋白质。根据《自然遗传学》年11月发表的一项研究，这个基因应该会编码。

西奈山伊坎医学院的遗传学和基因组科学、神经科学和精神病学副教授克里斯汀布伦南德博士和方刚说：“你必须完全了解突变，才能了解它的修复方法。”博士，遗传学和基因组科学副教授，该研究的主要作者之一。方博士说：“这两位研究人员已经在几个项目上合作了七年，这些项目结合了我们在生物学和信息学方面的互补专长。”

这种合作源于Brennand博士对神经系统疾病的neuroxin-1或NRXN1基因的兴趣，以及方博士利用复杂技术分析不同形式个体基因的技术专长。大部分工作由方博士实验室的博士后朱博士和布列南德博士实验室的研究生艾琳拉赫提博士负责。

精神分裂症、自闭症和双相情感障碍有时会携带NRXN1突变。布伦南德博士说，到目前为止，“NRXN1只在老鼠身上进行了研究。从小鼠研究中，我们知道有300多种剪接异构体。”"这意味着该基因在老鼠体内产生300种不同的蛋白质."

研究小组着手了解NRXN1如何在典型的人类神经元中发挥作用，以及不同的突变如何影响细胞功能。

布伦南德博士和他的团队从西奈山医院的几名患者的皮肤样本开始，这些患者被诊断患有精神健康疾病，并携带该基因的突变形式。他们使用这些样本和未诊断的参与者样本培养人类诱导多能干细胞(hiPSC)，这种细胞具有生长成体内任何细胞的能力。

然后诱导细胞成长为神经元。在NRXN1突变患者的细胞中，科学家指出，神经元的形状和电活动及其成熟速度存在差异。

但这还不是全部。每个人都有这种基因的两份拷贝。如果有突变，通常只存在于其中一个拷贝中。正常的、未突变的基因仍然可以产生健康的蛋白质，但突变的拷贝不能产生任何蛋白质，这意味着个体产生的蛋白质少于正常功能所需的蛋白质。研究人员认为，引入更多健康的蛋白质可以拯救神经元，但事实并非总是如此。

一些突变会导致基因的第二个副本产生蛋白质的单独突变版本。研究人员发现，这些突变蛋白质可能会干扰健康蛋白质的效果。研究小组发现，即使是能够产生足够健康蛋白质的细胞，如果也暴露于这种蛋白质的突变形式，也会受到影响——不同的突变会导致不同的问题。

布伦南德博士说，“从功能上来说，这些突变蛋白似乎有显著的负面影响。”"健康神经元中单个突变蛋白的过度表达足以导致它们不规则地发光."

这项研究的规模很小，研究团队研究的基因变异很少。在未来，弄清楚变体如何影响功能将是重要的：发育障碍会导致后期活动的差异吗，反之亦然？但Brennand博士和Fang博士都强调，对于任何想利用遗传学来个性化医学的人来说，全面的信息是至关重要的。

她说：“我真的天真地考虑过这一点，认为所有这种基因缺失的患者都可能表现出同样的效果。”“我们已经了解到，如果你想转向精准医疗，不仅要影响哪些基因，还要影响它们如何变异，这一点至关重要。”

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