解决与IgG4相关的难以捉摸的自身免疫性疾病的难题

自身免疫性疾病是一个医学难题。在这些情况下，身体的免疫系统(即指定的防御系统)开始攻击自己的细胞或器官，将自己的细胞误认为入侵的致病细胞。通常，这种自发性性功能障碍的病因仍不清楚，因此这些疾病的治疗提出了一个主要的和持续的挑战。

最近发现的一种自身免疫性疾病是IgG4相关疾病(或称IgG4-RD)，它涉及浆细胞特异性靶向免疫球蛋白(抗体)IgG4渗入人体组织，导致多个器官的不可逆组织损伤。在大多数IgG4-RD患者中，IgG4的血液水平也高于健康个体。此前的研究表明，T细胞——负责免疫反应的白细胞——在疾病机制中发挥着关键作用。特别是，在发炎或患病的胰腺中发现了大量称为细胞毒性T淋巴细胞或CTL的特殊T细胞以及IgG4。但是CTL的确切作用是什么？

在《国际免疫学》发表的一项新研究中，来自东京理科大学的一群科学家决定寻找这个问题的答案。这个小组的成员Kuboya教授指出，他们的目标是双重的。“我们计划探索IgG4 Abs如何在IgG4-RD中引起CTL介导的胰腺组织损伤，并使用我们建立的小鼠模型来评估人IgG4 Abs的致病功能。”后者尤为重要，因为IgG4并不天然存在于小鼠体内，这意味着严重缺乏足够的动物模型来探索这种疾病。

出于这些目的，他们选择了一只通过基因编程在胰腺中表达卵白蛋白(卵白蛋白的主要蛋白质)的小鼠。然后，他们给老鼠注射卵清蛋白特异性的IgG4。他们的假设是IgG4会靶向胰腺，引起IgG-4-RD样症状。但是他们的发现令人惊讶。没有炎症或任何其他IgG4-RD的典型症状。这使研究人员确信，单独的IgG4不是IgG4-RD的致病因素。

接下来，为了检查CTL是否可能是故事中的反派，科学家注射了针对卵清蛋白和CTL的IgG4特异性抗体。现在，老鼠的胰腺出现了组织损伤和炎症。因此，已经确定CTL和IgG4的存在对于胰腺炎症是必要的。

当他们进一步探索时，他们发现从小鼠的天然T细胞发展而来的另一种T细胞变体(称为T滤泡辅助细胞或“TFH细胞”)会产生自身反应抗体，如IgG4，它们共同诱导炎症。使用CTL。

一旦拼图拼在一起，科学家们现在有机会将干预的目标步骤归零。毕竟，如果这些步骤中的一个被破坏，炎症是可以预防的。经过仔细考虑，他们认为Janus激酶或JAK可能是合适的靶点。JAK是JAK-STAT细胞信号转导途径的关键成分，是小鼠天然T细胞转化为TFH细胞的必要步骤。如果这种JAK被抑制，这种转化就不会发生，也就是说即使CTL存在，也不会引起炎症。

久保教授还提出了更广阔的前景，不仅限于研究中探索的治疗方案。他指出，“基于我们的发现，IgG4相关疾病的治疗目标可以是降低TFH细胞反应和自身抗原特异性CTL反应。这些也可以为开发新的治疗应用提供基础。”

这些拟议的治疗靶点需要进一步探索，但一旦开发出来，它们有可能改善全球数百万IgG4-RD患者的生活。

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