研究人员确定胶质母细胞瘤的免疫抑制靶点
休斯敦德克萨斯大学安德森癌症中心(Anderson Cancer Center,MD)的研究人员发现了一种顽强的免疫巨噬细胞亚群,它通过抗PD-1检查点阻断来阻碍胶质母细胞瘤的治疗,从而为几乎一致致命的脑肿瘤的治疗提供了一个新的潜在靶点。
他们的研究结果发表在《自然医学》上,发现巨噬细胞表达高水平的CD73,这是一种表面酶,是免疫抑制分子途径的重要部分。在研究人员分析的五种肿瘤类型中,CD73巨噬细胞的强烈存在是胶质母细胞瘤所特有的。
“通过研究不同肿瘤类型的免疫微环境,我们确定了胶质母细胞瘤的合理联合治疗,”第一作者、泌尿生殖医学肿瘤学助理教授Sangeeta Goswami博士说。
胶质母细胞瘤免疫治疗临床试验方案
在确定了这种细胞在人类肿瘤中的存在并将其与存活率降低相关联后,研究人员将其假设带入了胶质母细胞瘤的小鼠模型中。他们发现,在CD73敲除小鼠中联合使用抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法可以抑制肿瘤生长并提高存活率。
医学博士Padmanee Sharma说:“我们正在与开发靶向CD73药物的制药公司合作,通过将胶质母细胞瘤与抗PD-1和抗CTLA-4检查点抑制剂结合起来进行临床试验。”泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。
夏尔马和他的同事采用了一种叫做逆向翻译的方法。该团队没有通过细胞系和动物模型实验建立假设,然后将其转化为人类临床试验,而是通过分析人类肿瘤来产生假设,以便在实验室进行测试,以期将他们的研究结果用于人类临床试验。
夏尔马说,为了更有效地将免疫疗法扩展到更多的癌症,研究人员需要认识到免疫微环境因癌症而异。夏尔马说:“了解不同癌症之间免疫优势的差异,为治疗肿瘤提供了线索和靶点。”“这就是我们进行这项研究的原因。”
该团队通过一个项目跟踪了CD73阳性巨噬细胞的数量,该项目通过CyTOF质谱和单细胞RNA测序技术表征了五种肿瘤类型中的免疫细胞。他们分析了胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、肾脏、前列腺癌和结直肠癌等94种人类肿瘤,以表征免疫细胞簇。
CD73细胞与较短的存活时间相关。
最令人惊讶的发现是主要在13种胶质母细胞瘤肿瘤中发现的免疫细胞群。簇中的细胞表达CD68,CD68是巨噬细胞的标志,也是帮助或抑制免疫反应的免疫系统细胞。CD68簇也表达高水平的CD73和其他免疫抑制分子。研究小组在另外九个胶质母细胞瘤病例中证实了这些发现。
单细胞RNA测序鉴定了与CD73高表达巨噬细胞相关的免疫抑制基因的表达特征。对来自癌症基因组图谱的525个胶质母细胞瘤样品进行了细胞的精细基因标记的评估,其与存活率降低相关。
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