研究人员发现造血干细胞支架的分子景观

Hubrecht研究所Catherine Robin小组的研究人员描述了支持胚胎中第一个造血干细胞(HSC)产生的主动脉分子景观。这种HSC负责整个生命中所有血细胞的持续补充。研究人员调查了在HSC形成过程中，斑马鱼、鸡、小鼠和人类胚胎的主动脉中哪些基因和调控途径是活跃的。通过比较不同物种，他们发现了主动脉微环境景观的复杂性和各种因素的微调，这些因素在时间和空间上相互作用，控制HSC的产生。了解形成HSC的局部环境的调节功能将为改进HSC的体外生产和血液相关疾病的临床细胞治疗铺平道路。研究结果发表在科学杂志上。

造血干细胞的临床需求

在整个生命过程中，短暂造血细胞或血细胞的持续产生依赖于成人骨髓中的少量造血干细胞(HSC)。有缺陷的HSC会导致多种血液相关疾病和癌症，HSC移植可以部分治疗这些癌症。几十年来，人们一直试图在体外产生真正的HSC，以避免临床使用的供体相容HSC供应有限。尽管有了最新的进展，但当在微环境或小生境周围模仿生理HSC时，实验室中HSC的培养方案仍然不是最佳选择。这种小生境是诱导HSC形成并长期维持其干细胞特性(即产生所有血细胞类型而不耗竭)所必需的。

探索主动脉，造血干细胞的摇篮

干细胞在特定微环境中的明确位置会通过复杂的外部调节来调节干细胞的命运、行为和分子特征，但这种调节远未完全阐明。所有的HSC都是通过称为内皮细胞向造血细胞转化(EHT)的过程从内皮细胞的特定亚群衍生而来，这种转化形成血管，称为造血内皮细胞。在胚胎发生早期，EHT出现在胚胎的主要动脉(如主动脉)中。EHT后，造血细胞聚集成簇，这些簇暂时附着在主动脉壁上，在那里细胞逐渐获得其HSC特性。EHT是一个保存完好的过程，它发生在所有脊椎动物的主动脉中一个精确的位置和特定的发育时间点。这种时空限制清楚地表明，主动脉周围存在特定的分子线索，表明主动脉造血内皮细胞驱动EHT，从而形成HSC。对于主动脉壁N如何调节体内的这些基本过程知之甚少。

主动脉壁缺血再灌注损伤及其以外的分子景观

为了探索受空间限制的HSC主动脉微环境的分子特征和关键成分，研究人员对斑马鱼、鸡、小鼠和人类胚胎进行了全基因组RNA断层成像测序(tomo-seq)。使用这种技术，他们可以确定沿着胚胎前、后和腹轴的每个胚胎区域中哪些基因是活跃的。他们使用生成的转录图来研究主动脉微环境中活跃的基因和调控途径。通过比较物种之间的数据并进行功能分析，他们发现了主动脉微环境景观的复杂性。他们发现，各种因素的微调控制着HSC的产生。虽然其中一些因素是某些物种所特有的，但其他因素是所有物种共有的。这项研究中产生的从前到后(头到尾)和从后到腹(从后到前)转录也为科学界提供了强大而前所未有的资源。研究人员确实通过交互式网站提供了更广泛分析的可能性，例如(I)准确比较任何给定目标基因在四种胚胎物种体轴上的任何结构或微环境中的表达模式，(ii)识别可能参与组织模式的分子信号(例如，来自神经管/弓状肌、脊索/弓状肌的诱导信号)或(iii)识别与已知基因遵循相似表达模式的新基因。

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