科学家揭示了免疫检查点蛋白PDL2的调控 对免疫治疗有潜在影响

在免疫相关疾病中，治疗通常包括识别导致免疫紊乱的分子，并以药物为目标。由于免疫细胞在癌症发展中的重要作用，这种类型的免疫疗法也用于癌症治疗。一个这样的潜在治疗靶点是一种称为PD-L2的“免疫检查点”蛋白，它在称为树突细胞(DC)和巨噬细胞的免疫细胞中特异性表达。PD-L2在调节不同类型的免疫细胞(包括T细胞抑制)中发挥各种重要作用。毫不奇怪，这种分子已被广泛用作免疫学和癌症免疫学中的靶蛋白。然而，尽管经过多年的研究，仍然不清楚这种蛋白质是如何调节的。

最近，由西山千春教授领导的东京理科大学的一组研究人员在这个方向上迈出了重要的一步。在《免疫学杂志》发表的一项新研究中，科学家们进一步研究了PD-L2调节的遗传和分子基础。西山教授说，“在我们的研究中，我们研究了PD-L2的基因表达机制，这是一种在DC和巨噬细胞中特异性表达的细胞表面分子。”

科学家首先关注DC，它训练其他免疫细胞(如T细胞)启动对外来分子和癌细胞的防御反应。在DC，PD-L2作为一个“检查点”来确保免疫细胞不会错误地损害健康细胞。由于“Pdcd1lg2”基因负责编码PD-L2蛋白，科学家们希望了解该基因的调控模式。基因通过一系列协调的细胞事件表达其编码的蛋白质，包括由称为“转录因子”的蛋白质引起的DNA结构变化，该蛋白质与DNA上特定的“调节”位置结合。因为科学家想知道PD-L2调控的确切事件。之前的研究表明，一种叫做PU.1的转录因子参与了其他类似免疫细胞的发育。科学家想知道：PU.1是否也参与PD-L2的表达？Nishiyama教授解释说：“以前的研究表明，在非树突状免疫细胞上人工表达PU.1可以将这些细胞转化为DC。这让我们想到，无论PU.1在PD-L2的表达中起到什么作用，PD-L2都是其中之一。DC突出的表面蛋白。”

首先，科学家研究了敲除PU.1和其他蛋白质在细胞模型中的作用。他们发现，在缺乏PU.1及其相关分子IRF4的情况下，PD-L2的表达受到严重损害。一旦明确PU.1和IRF4参与了PD-L2表达的调节，科学家们就使用“染色质免疫沉淀”等技术进行了后续实验，以确切了解这是如何发生的。他们发现PU.1和IRF4一起结合到称为“EICE序列”的DNA区域，并刺激Pdcd1lg2的表达。基因。同样清楚的是，PU.1通过诱导“组蛋白”的蛋白质发生化学变化，间接将DNA分子改变为“松弛”形式，组蛋白以“浓缩”形式与DNA结合。这些化学变化也被称为“表观遗传修饰”，并在这些细胞中形成基因/蛋白质表达的重要调节机制。

总之，本研究揭示了PD-L2蛋白调控的分子事件。这为进一步开发能够在免疫疾病中调节这种蛋白的药物铺平了道路。西山教授总结道：“我们相信我们的发现对于改善免疫系统介导的疾病的治疗具有巨大的潜力。”

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