对由疾病改变的基因的分析可以为新治疗提供目标

麻省理工学院的研究人员首次对阿尔茨海默病患者个体脑细胞中表达的基因进行了综合分析。结果使该团队能够识别受神经元和其他类型脑细胞影响的独特细胞通路。

这项分析可以为阿尔茨海默氏症提供许多潜在的新药物靶点，这在美国有超过500万人受到影响。

“在我看来，这项研究提供了第一张图，用于追踪阿尔茨海默病在我们现在能够可靠表征的每种细胞类型中发生的所有分子过程，”计算机科学教授Manolis Kellis说。麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室以及麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的成员。“它开启了一个了解阿尔茨海默氏症的全新时代。”

该研究显示，阿尔茨海默病患者的轴突髓鞘形成过程受到严重破坏。研究人员还发现，男性和女性的脑细胞在基因对疾病的反应方式上存在显着差异。

麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长Kellis和Li-Huei Tsai是这项研究的高级作者，该研究出现在5月1日的“自然”网络版上。麻省理工学院博士后Hansruedi Mathys和Jose Davila-Velderrain是该论文的主要作者。

单细胞分析

研究人员分析了24名表现出高水平阿尔茨海默病病理学的人的尸检大脑样本和24名没有这些疾病迹象的相似年龄的人。所有受试者都是宗教秩序研究的一部分，这是一项关于衰老和阿尔茨海默病的纵向研究。研究人员还获得了受试者在认知测试中表现的数据。

麻省理工学院的团队对来自这些受试者的约80,000个细胞进行了单细胞RNA测序。以前对阿尔茨海默病患者基因表达的研究已经测量了一部分脑组织的总体RNA水平，但是这些研究没有区分细胞类型，这可以掩盖在不太丰富的细胞类型中发生的变化，Tsai说。

“我们想知道我们是否可以区分每种细胞类型是否在健康和患病的脑组织之间具有不同的基因表达模式，”她说。“这是单细胞水平分析的强大功能：您可以真正看到大脑中所有不同细胞类型之间的差异。”

使用单细胞测序方法，研究人员不仅能够分析最丰富的细胞类型，包括兴奋性和抑制性神经元，还能分析稀有的非神经元脑细胞，如少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员发现，这些细胞类型中的每一种在阿尔茨海默病患者中都表现出明显的基因表达差异。

一些最重要的变化发生在与轴突再生和髓鞘形成相关的基因中。髓磷脂是一种脂肪鞘，可以隔离轴突，帮助它们传递电信号。研究人员发现，在患有阿尔茨海默氏症的个体中，与髓鞘形成相关的基因在神经元和少突胶质细胞(产生髓鞘的细胞)中都受到影响。

大多数这些细胞类型特异性的基因表达变化发生在疾病的发展早期。在后期阶段，研究人员发现大多数细胞类型具有非常相似的基因表达变化模式。具体而言，大多数脑细胞发现了与应激反应，程序性细胞死亡以及维持蛋白质完整性所需的细胞机制相关的基因。

性别差异

研究人员还发现了基因表达模式与阿尔茨海默氏症严重程度的其他指标之间的相关性，如淀粉样斑块和神经原纤维缠结的水平，以及认知障碍。这使他们能够识别似乎与疾病的不同方面相关的基因“模块”。

“为了识别这些模块，我们设计了一种新策略，涉及使用人工神经网络，这使我们能够以完全无偏见的数据驱动方式学习与阿尔茨海默病不同方面相关的基因组， “马蒂斯说。“我们预计这种策略对鉴定与其他脑部疾病相关的基因模块也很有价值。”

研究人员说，最令人惊讶的发现是发现了男性和女性阿尔茨海默病患者的脑细胞之间的巨大差异。他们发现，男性患者的兴奋性神经元和其他脑细胞在阿尔茨海默氏症中表现出的基因表达变化不如女性个体，即使这些患者确实表现出相似的症状，包括淀粉样蛋白斑和认知障碍。相比之下，来自女性患者的脑细胞显示出阿尔茨海默病中更严重的基因表达变化，以及一系列改变的途径。

“当我们意识到有一些非常有趣的事情发生时。我们感到非常震惊，”蔡说。

到目前为止，尚不清楚为何存在这种差异。在产生髓磷脂的少突胶质细胞中，性别差异尤为明显，因此研究人员对患者的白质进行了分析，这些白质主要由有髓鞘的轴突组成。研究人员使用来自宗教秩序研究组的另外500名受试者的一组MRI扫描结果发现，患有严重记忆缺陷的女性受试者的白质损害比匹配的男性受试者多得多。

研究人员表示，需要更多的研究来确定为什么男性和女性对阿尔茨海默病的反应如此不同，这些研究结果可能会对开发和选择治疗产生影响。

“临床和临床前证据表明，阿尔茨海默氏症的性别差异很明显，但没有潜在的机制可知。我们的工作指出了非神经元髓鞘细胞可能发挥作用的微分细胞过程。确定是否有关这些差异仅在一种性别中保护或损害脑细胞 - 以及如何平衡所需方向的反应，“Davila-Velderrain说。

研究人员现在正在使用小鼠和人类诱导的多能干细胞模型来进一步研究他们在本研究中发现的与阿尔茨海默氏症相关的一些关键细胞途径，包括那些涉及髓鞘形成的途径。他们还计划对与阿尔茨海默氏症有关的其他形式的痴呆症以及精神分裂症，双相情感障碍，精神病和各种痴呆症等其他脑部疾病进行类似的基因表达分析。