ERCSynergy项目探讨了顽固性真菌感染中药物耐受性的原因

在接下来的六年中，位于柏林的Charité-Universitätsmedizin大学和特拉维夫大学的研究小组将研究侵入性真菌病原体如何逃避治疗并发展对抗真菌药物的耐受性。除了产生真菌病原体的基本知识之外，这个大型项目还旨在为真菌细胞代谢提供新见解。这项共同努力得到了欧洲研究理事会ERC协同资助的支持，价值约970万欧元。

尽管真菌感染极为普遍，但通常不会威胁生命。但是，侵袭性真菌感染是一个例外，因为它们可能导致败血症，这是由对不受控制的感染的极端系统反应导致的严重疾病。这种真菌感染的死亡率可能高达50%，通常难以治疗，每年至少导致160万人死亡。

尽管可以使用多种抗菌药物来治疗细菌感染，但仅三类药物(唑类，棘孢菌素和多烯类)已被证明对侵入性真菌感染有效。缺乏有效药物的原因包括真菌和人类(以及其他哺乳动物)细胞非常相似的事实，几乎没有病原体特异性药物靶标可供选择。

除缺乏抗真菌剂外，这些药物的功效下降进一步加剧了这种情况。例如，在治疗侵袭性念珠菌病中选择的药物氟康唑在大约一半的白色念珠菌(最常见的人类病原体)(引起鹅口疮的生物)引起的所有侵袭性感染中无效。诸如此类的治疗失败部分由病原体耐受性解释，病原体耐受是一种现象，该现象使真菌细胞在抗真菌药的存在下继续生长。

在Markus Ralser教授(Charité的生物化学研究所所长，“生物化学和代谢系统生物学”研究组的组长)和Judith Berman教授(Shmunis学校的Judith Berman实验室负责人)的领导下特拉维夫大学生命科学学院的乔治·S·怀斯生命科学学院，生物医学和癌症研究小组，研究小组希望找出导致这些治疗失败的确切机制。他们的主要假设之一是可以在代谢过程中找到解释。

我们以前的观察表明，不同类型的细胞可以协同工作。这种合作涉及代谢物如营养素的交换，并导致细胞共同发展耐受性。这种新陈代谢的协作使细胞变得异质。我们有证据表明这种代谢异质性可能是药物耐受性的关键因素。此外，代谢途径的抑制剂似乎会影响其中一些细胞的应激存活机制。”

Charité的生物化学研究所所长兼“生物化学和代谢系统生物学”研究组负责人Markus Ralser教授

柏林和特拉维夫的研究团队现在都将详细研究潜在的生物学机制。伯曼教授解释说：“关于侵入性真菌病原体的情况与涉及抗药性细菌的情况根本不同。” 她补充说：“在有问题的细菌感染中，病原体通常会发生突变，使其对抗生素具有抗药性。但是，在真菌病原体中，抗药性远不那么普遍，传播速度也较慢。相反，我们发现真菌细胞变得异质并且能够适应即使在存在抗真菌药物的情况下，一部分细胞仍会继续缓慢生长;对这些生长的细胞进行检查后发现，耐药性和非耐性细胞均表现出与原始细胞相似的生长株。因此，细胞耐受性是表型特征。它不是由类似于细菌抗药性的突变引起的。”

他们高度互动的工作计划将使Berman教授和Ralser教授一起工作，以测试数千种真菌菌株，确定其耐药性水平并比较其代谢特征。为此，他们将与欧洲，加拿大和美国的临床医生和生物学家合作。他们的共同目标是确定解释真菌病原体耐药性的分子途径。研究人员还希望开发出新的概念和药物，这些新概念和药物将有效地防止真菌病原体对抗真菌药物产生更高的耐受性。研究人员希望他们的工作将有助于开发新的抗真菌剂和新的组合抗真菌疗法，这些疗法将对威胁生命的侵入性真菌感染有效。

Markus Ralser教授在萨尔茨堡大学学习遗传学和分子生物学，并在柏林的马克斯·普朗克分子遗传学研究所(MPI)获得了神经退行性疾病博士学位。在荷兰阿姆斯特丹大学(VU Amsterdam)接受质谱学训练后，他在柏林分子遗传学MPI成立了一个初级研究小组，最终于2011年移至剑桥大学(英国)。自2013年以来，他一直是伦敦弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的负责人。马库斯·拉尔瑟(Markus Ralser)于2018年成为爱因斯坦生物化学教授，并且是Charité生物化学系的两位主任之一。他的工作集中在中央碳代谢(包括中央碳代谢的进化起源)，氨基酸代谢，对氧化应激的代谢反应，以及利用自我建立的社区来研究酵母中代谢物的交换。Ralser教授的众多奖项包括EMBO金奖，BioMed中央研究奖，史达琳奖章和考沃斯奖章。

朱迪思·伯曼(Judith Berman)教授在魏兹曼科学研究所(以色列)的生物学系攻读博士学位。在明尼苏达大学作为副教授开始实验室后，她陡峭的职业道路迅速使她成为遗传学和细胞生物学系杰出的麦克奈特大学教授。2012年，她成为特拉维夫大学(以色列)分子细胞生物学系的正教授。Berman教授是真菌病原体耐受性方面的世界领先专家，并获得了许多奖项和荣誉。她是特拉维夫大学Shmunis生物医学与癌症研究学院的研究员，并且是EMBO和美国遗传学会的成员，

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