通过将癌细胞中的DNA复制失败与其遗传不稳定性联系起来

当一个细胞分裂成两个子细胞时，它必须根据非常特殊的情况复制其DNA。但是，在存在某些破坏性成分的情况下，癌细胞无法最佳地执行此操作。

复制将变得更加缓慢且效率较低。这种现象称为“复制压力”。虽然已知与遗传突变的增加有关，遗传突变是癌细胞的另一种典型现象，但至今仍不清楚起作用的确切机制。日内瓦大学(UNIGE)的研究人员通过破译复制压力如何诱导癌细胞子代中完整染色体的丢失或获得，甚至通过逆转患病细胞中的染色体，提供了新的知识，这些知识最终将导致更好的诊断，甚至可能更好地治疗癌症。自然交流。

在正常的生命周期中，细胞会生长，并且当DNA复制所需的所有“构件”准备就绪时，它会复制包含其遗传信息的染色体。DNA复制完成后，细胞进入有丝分裂状态，该术语是指控制细胞分裂的步骤。然后创建有丝分裂纺锤体，其中两条复制的DNA链被分开，以便两个子细胞继承相同数目的染色体。“为了确保染色体的正确分布，有丝分裂纺锤体有两个极点，” UNIGE医学系细胞生理学和代谢系教授，肿瘤血液学转化研究中心(CRTOH)协调员Patrick Meraldi说。“这种双极化对于两个子细胞的基因组稳定性都是必不可少的。”

在大多数情况下，复制压力是由于某些分子产生的，这种分子过量生产时会变得有害。例如，参与DNA调节的细胞周期蛋白E蛋白在过度表达时会促进癌症的发展。实际上，在其影响下，癌细胞倾向于复制得太早。它们还没有DNA合成所需的所有组件，这就是出现错误的地方。

如何创建和消除复制压力

为了破译这种现象，研究人员人为地诱导了健康人类细胞中复制的压力，这种产品会减慢DNA复制的速度，从而阻止该过程正常进行。“我们已经观察到，这种压力会导致有丝分裂纺锤体畸形，而不是具有两个极，而是三个或四个。”梅拉尔迪教授团队的研究员，该论文的第一作者之一特蕾丝·威廉说。“细胞通常能够去除这些多余的极点，但速度不够快，无法避免染色体与有丝分裂纺锤体之间的错误连接。”最后，这些错误的连接会导致染色体分布不佳，从而导致一个或多个染色体的丢失或增加。因此，这种遗传上的不稳定性使得癌细胞可以快速无政府状态地进化。

然后，科学家们通过为患病细胞提供复制所需的缺失成分，成功纠正了复制压力对患病细胞的影响。研究人员Anna-Maria Olziersky报告说：“我们不仅建立了复制压力与染色体错误之间的联系，而且还能够纠正这一错误，表明存在于所有癌症甚至癌前细胞中的这种现象都是可以控制的。”是Meraldi教授团队的成员之一，也是第一作者。

治疗可以利用这种现象吗?

通过针对该机制的一系列实验，研究人员证明了细胞对异常有丝分裂纺锤体对紫杉醇的最大敏感性，紫杉醇是作用于有丝分裂纺锤体上的化学治疗药物，用于治疗乳腺癌。帕特里克·梅拉尔迪(Patrick Meraldi)解释说：“从原则上讲，这表明有可能在不影响健康细胞的情况下特异性靶向这些细胞。”“这个想法不是纠正错误，而是在此阶段阻塞细胞以防止其移出其他极点，这会自动导致其迅速死亡，而不会损害仍然健康的邻近细胞。”

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