达特茅斯研究揭示了真菌生物膜结构如何影响肺部疾病

达特茅斯盖瑟尔医学院研究人员领导的一项创新性新研究的发现结果于本周发表在《自然微生物学》上，揭示了人类真菌病原体形成菌落的方式会极大地影响其致病能力。

这些菌落高度多样且适应性强，被称为生物膜，可以使侵入性真菌病原体(例如烟曲霉)生长和繁殖，即使在环境要求苛刻的情况下，也会感染患者的肺部。

“由于我们的免疫系统已经进化，使我们能够抵抗环境中的真菌，因此这是大多数人不必担心的一种感染，”该学院微生物学和免疫学教授罗伯特·克莱默(Robert Cramer)博士解释说。 Geisel和该研究的资深作者。

但是对于患有癌症等疾病的患者而言，他们正在接受抑制其免疫系统的药物或疗法，这种感染可能是致命的。Cramer说：“由于真菌在基因上是我们最亲近的亲戚之一，因此我们拥有的治疗药物非常有限且毒性很大。”“我们面临的最大挑战是尝试开发针对重症患者的这些感染的新疗法，这些疗法既不会使他们病得更重，又可以防止这些生物体引起发病和死亡。”

为此，在研究中，研究人员试图评估重要的环境应激因素如何影响侵袭性曲霉病(由霉菌烟曲霉引起的疾病)的疾病进展，并确定参与该过程的真菌遗传因素。

“我们的项目是基于Robb先前所做的一些工作，这表明真菌生长的肺部病变中实际上只有很少的氧气可用，” Cramer实验室的Guarini '20博士Caitlin Kowalski说在盖塞尔(Geisel)任研究的第一作者。“这给真菌带来了很大的压力，但是某些菌株在低氧(缺氧)的环境中比其他菌株能够更好地生长。”

该团队与加州大学河滨分校的基因组学专家Jason Stajich博士合作，使用了一种实验性的进化方法，将病原体暴露于低氧条件下，以鉴定涉及低氧适应性的基因和机制。然后，他们筛选并鉴定出导致基因功能发生关键变化的特定突变。

Kowalski说：“不仅我们分离出的菌株最终在低氧条件下生长更好，而且还能够在鼠类感染模型中更好地引起疾病，从先前的研究中我们知道，肺部变得低氧。”“在这个过程中，我们能够将一个基因的功能归因于一个以前未知的基因，该基因在曲霉的生理和毒力中没有任何作用。”

与达特茅斯学院生物科学助理教授Carey Nadell博士合作，科瓦尔斯基和她的同事们还能够使用先进的显微镜技术揭示该菌株丝状结构的差异。

克莱默说：“除了新颖的基因发现，这是凯特琳项目的另一个重要收获。”“就是说，这种生物的外观实际上可以告诉我们有关其在肺中的行为的信息-在这种情况下，这种特殊的形态如何使该生物具有更强的毒性并造成更多的宿主损害。 “

了解这些特征是为患者开发更有效疗法的重要一步。“对于这些看起来不同并引起更多炎症的菌株，我们可能需要结合更多针对宿主的治疗药物-而且我们的领域正在朝这个方向发展-以减弱免疫反应并让抗真菌剂有更多的时间真正发挥作用，”他解释。

克莱默将Burroughs惠康基金会(Burroughs Wellcome Fund)归功于他的研究，该基金会是传染病发病机制的研究者，他对此表示赞赏。

他说：“团契让我在某些项目中承担一些风险，因为这些项目您处于未知的领域，而且您不知道要找到什么。”“它的回报非常可观，因为它使我们能够生成一些有价值的数据，这已经在帮助我们获得其他赠款资金，例如NIH，这将有助于支持Caitlin的职业生涯以及我们为减轻由这种生物。”

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