科学家寻找在土壤中对抗结核病的新方法

几十年来，医生一直使用抗生素来对抗结核病。长期以来，造成这种疾病的微生物结核分枝杆菌一直在进行反击。当面对当前的药物时，如抗生素利福霉素，细菌通常会发生突变，使它们对治疗产生耐药性。

利福霉素的耐药率正在稳步上升，这是医生试图治疗结核病的一个主要问题。然而，根据洛克菲勒科学家团队的一项新研究，自然可能会找到解决方案。发表在《自然通讯》上的这项研究表明，在泥土中发现的抗生素可以摧毁变异的分枝杆菌。

天然抗生素

利福霉素或Rif通过靶向RNA聚合酶(RNAP)而起作用，RNA聚合酶是细菌生存所必需的酶。当编码RNAP的基因发生突变时，就会产生耐药性：即使是很小的基因变化也能阻止Rif与酶结合，阻碍其功能。

为了规避耐药性，研究人员需要一种像Rif这样的药物，但即使在突变的情况下，它也可以与RNAP结合。虽然一些科学家可能会转向实验室合成这种分子，但Evnin的Sean F. Brady教授转向了环境。

“利福霉素是细菌自然产生的，”他说。“所以我想知道大自然是否也制造了利福霉素类似物——看起来像利福霉素的分子，但这些分子略有不同。”

为了识别任何类似的基因，布雷迪的实验室对从全国各地收集的土壤样本中发现的微生物基因进行了测序。他们希望找到与Rif遗传有关的抗生素，但只有很小的变异才能使它们与突变的RNAP结合。

这就是他们的发现。

通过他们的土壤勘探，研究人员发现了一组天然抗生素，称为kanglemycins或kangs，它们与利福霉素共享大多数基因。此外，博士后助理詹姆斯皮克(James Peek)的分析表明，这些抗生素可以对抗对Rif没有反应的细菌。

布雷迪假设康英的出现可能是对进化压力的回应，这种压力与医院中存在的压力相反。在临床环境中，细菌通过产生保护性突变来应对抗生素的攻击。反过来，研究人员制造出更有效的抗生素；而且，随着时间的推移，细菌会进一步变异，以逃避这些新的攻击。本质上，布雷迪假设细菌和抗生素可能会有类似的军备竞赛。

污垢中的细菌相互竞争。细菌消除竞争的一种方式是产生类似Rif的毒素，可以作为天然抗生素。就像医院里的细菌一样，土壤中的细菌通过变异来应对这些威胁，从而对毒素产生抵抗力。然而，随着时间的推移，它们的竞争对手细菌也可能变异，产生更强的抗生素。布拉斯推测康斯坦斯可能是这次比赛的结果。

“天然抗生素可能与我们临床使用的抗生素具有相同的选择压力，”他说。“如果是这样的话，那么我们会看到像利康这样的天然类似物，就像克隆一样，可以克服耐药性。”

一个有利的聚合酶口袋

为了找出这些新发现的抗生素如何有效地对抗突变的结核菌株，研究副教授伊丽莎白坎贝尔(Elizabeth Campbell)、杰克菲什曼(Jack fishman)教授和高级研究员米利亚纳利利奇(Mirjana Lilic)的塞斯a达斯特(Seth A. Darst)分析了它们的结构。他们发现，尽管他们的康与利福霉素相似，但抗生素有几个独特的特征，包括附加在核心结构上的额外糖和额外酸。研究人员了解到，这些微繁荣赋予了这种分子一种结合和干扰RNAP的新方法，使康能够靶向不受Rif影响的细菌。

坎贝尔说，“我们发现，额外的糖可以使康乐霉素停靠在RNAP口袋里，这是其他药物所不能利用的。”她说，事实上，在这项研究之前，科学家们甚至不知道这种口袋的存在。

停靠站的发现为研究人员提供了开发更有效抗生素的新策略。现在，知道了隐藏的RNAP口袋，科学家可以利用它来寻找或合成新的药物。

坎贝尔说：“我们仍然希望看到耐药性的增强和更广泛的活动。”“但这项研究告诉我们，我们正走在正确的道路上。”

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