有缺陷的DNA损伤修复导致基因组混乱

德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ)的科学家们现在已经找到了癌细胞遗传物质中频繁发生灾难性事件的原因。这些事件仅在几年前才为人所知：如果细胞的重要DNA修复系统发生故障，它会促进遗传物质的片段化和缺陷组装。具有这种修复缺陷的癌细胞现在可以用一组特定的药物来治疗。

就在几年前，来自德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家描述了癌细胞遗传物质中的一种新的损伤模式：在一种特别具有侵袭性的儿童脑瘤中，他们发现了前所未有的混乱。细胞核：单个染色体的片段在无数个点上断裂，并不正确地重新组装，因此整个部分缺失，而其他部分重复或以错误的方向组合。这种染色体灾难不同于以前已知的肿瘤遗传缺陷。

科学家使用术语chromothripsis来描述这种遗传灾难，它发生在大约20%到30%的所有癌症中。到目前为止，这种情况的导火索基本未知。德国癌症研究中心的Aurelie Ernst和她的团队现在已经证明，一些基因修复系统的故障是染色体紊乱的原因之一。许多环境影响，如紫外线，会损害DNA。细胞有一系列机制来修复这些缺陷。如果其中一个修复系统出现故障，会发生什么？Aurelie Ernst的团队在转基因小鼠身上进行了测试。在这些动物中，细胞用来修复断裂DNA双链的工具在遗传上是关闭的——特别是只在神经前体细胞中。这些小鼠出现恶性脑肿瘤(成神经细胞瘤和高级别胶质瘤)，表现为高频染色。研究人员注意到，这几乎总是伴随着Myc癌基因的额外拷贝，这是已知的细胞生长的强大动力。DKFZ的研究人员解释说：“如果DNA修复有缺陷，Myc会刺激这些受损细胞的分裂，那么基因组出现混乱的风险就会特别大。”

缺陷基因组修复和染色体紊乱之间的这种联系也适用于人类癌症吗？Aurelie Ernst和她的团队可以确认脑瘤、黑色素瘤和乳腺癌。研究人员还发现，癌症促进Myc参与人类肿瘤。

“修复缺陷导致的染色体障碍一见钟情，”奥雷利恩斯特解释道。“然而，有一些方法可以专门对抗携带这些缺陷的癌细胞：我们可以使用药物关闭另一个重要的DNA修复系统。这导致大量的基因损伤，细胞无法存活。另一方面，健康的细胞有能力修复系统，不介意这些药物。”PARP抑制剂已被批准用于阻断中枢DNA修复系统的药物。也可以开发与其他DNA修复酶连接的其他物质。“如果对患者肿瘤基因组的分析显示出染色体迹象的证据，那么PARP抑制剂疗法可能会成为未来一种新的治疗选择，”DKFZ的研究人员Ernst解释道。“当然，这必须在临床前和临床试验中得到证实。

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