武装药物猎人化学家设计药物发现的新反应

如果说药物化学家是发现新药的药物猎人，那么像安德鲁麦克纳利和罗伯特佩顿这样的科学家就是聪明的创造者，他们用最敏捷的工具武装药物猎人。科罗拉多州立大学的这对有机化学家为药物猎人创造了一个强大的新工具——一个简单而优雅的化学反应，可以打开生物相关化学中尚未完全探索的翅膀。他们的贡献详细发表在11月16日的《科学》杂志上，可能是发现新药的一种手段。

合成化学家助理教授McNally和计算化学设计专家助理教授Paton共同创建了一种新的碳碳键反应，这种反应对于小分子药物的制造和发现至关重要。在这个反应中，称为吡啶的分子环通过使用磷而不是普通的过渡金属缝合在一起。缺少用于偶联吡啶环的可及的化学反应一直是药物发现领域中的缺陷。

麦克纳利实验室创造的新反应类似于众所周知的钯催化的交叉偶联反应，该反应使用过渡金属钯作为接触点来形成碳碳键。钯催化反应是2010年诺贝尔化学奖的主题。30多年来，它一直被制药实验室用作偶合苯环的主要化学品。苯偶联是许多药物活性化合物的基本反应。目前，成千上万种药物——止痛药、抗疟药和避孕药——都是首先在实验室合成的。

但是钯催化反应，约翰施蒂勒，一位已故的CSU化学家，是上世纪七八十年代的主要创新者，偶联吡啶环的效果并不好。偶联吡啶环是一种潜在的有价值的药效基团，或者是已知与生物系统相互作用的化学部分——药物如何与身体相互作用的基础。因此，McNally的创造可以很容易地构建传统上难以制造的化学化合物，这些化合物是已知的生物靶标。它们为发现新老药物提供了潜力——一个以前无法实现的新工具库。

“我们实验室的一个主要目标是制药环境中的任何人都可以进入实验室，尝试我们的化学反应，”麦克纳利说。“如果人们可以选择并开始使用它来发现药物指导，这将是一个不可思议的胜利。我们已经使用过渡金属化学很多年了，但是很难找到新的方法。我们试图让这一切尽可能简单。”

麦克纳利说，与佩顿的实验室合作是发现新反应的必要条件，因为仅靠实验是不可能产生他们的结果模型的。佩顿专注于量子化学，并利用它来合理地设计新的化学结构，以执行特定的任务。通过这些方法，Paton和他的团队验证了磷的使用，并遵循了挑战吡啶偶联的配位机制。

“这是我们知道的第一项研究，它让我们完全了解这些联系是如何形成的，”麦克纳利说。“人们认为这些磷介导的反应有些深奥，没有实际意义。我们开发的模型还使我们能够在实验室中开发对正在进行的制药行业有价值的其他反应。”Parton说，他希望药物化学家使用这种新的化学方法来开发磷催化的吡啶偶联化合物库，这可以为新的药物治疗打开大门。

“我们希望为人们提供可靠的方法，他们可以每天使用这些方法来制造重要的分子，”麦克纳利说。

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