如何让基因编辑工具CRISPR更好的工作

近年来最重要的科学进展包括发现和开发了一种新的转基因生物方法，这种方法使用了一种快速而廉价的技术，称为CRISPR。现在，德克萨斯大学奥斯汀分校的科学家表示，他们已经确定了这项技术的简单升级，这将导致更准确的基因编辑和更高的安全性，可以打开基因编辑的大门，对人类的使用足够安全。

分子生物学家团队发现了确凿的证据，证明Cas9是目前用于CRISPR基因编辑的最受欢迎的酶，也是发现的第一种酶。它的效率和准确性低于一种较少使用的CRISPR蛋白质，称为Cas12a。

由于Cas9更有可能编辑植物或动物基因组的错误部分，破坏健康功能，科学家认为改用Cas12a将导致更安全、更有效的基因编辑。他们的研究发表在8月2日的分子杂志《细胞》上。

“总的目标是找到大自然赋予我们的最好的酶，然后让它变得更好，而不是采取历史偶然中发现的第一种酶，”分子生物科学的助理教授兼合著者伊利亚芬克尔斯坦(Ilya Finkelstein)说。这项研究。

科学家已经在使用CRISPR，这是一种细菌用来对抗病毒的自然机制。它可以更多地了解人类基因，对植物和动物进行基因改造，像科幻小说一样发展进步，像有抗肥胖老鼠基因的猪一样瘦培根。许多人希望CRISPR能够为人类疾病和产量更高或抗干旱和虫害的作物提供新的治疗方法。

然而，自然界中发现的CRISPR系统有时会靶向基因组中的错误位置。这种方法应用到人类身上可能是灾难性的。比如它不能纠正遗传疾病，而是把健康细胞变成癌细胞。

以前的一些研究表明，Cas12a比Cas9更具选择性，但以前的研究没有定论。研究人员表示，这项最新研究通过证明Cas12a是比Cas9更准确的基因编辑手术刀，并解释了原因，从而结束了这一案件。

研究生Isabel Strohkendl和Rick Russell领导的研究小组发现，Cas12a更喜欢它，因为它像Velcro一样与基因组靶结合，而CAS S9更像超级胶水。每种酶都有一个用RNA写的短遗传密码，与病毒DNA写的目标遗传密码串相匹配。当它接触到一些DNA时，酶开始试图通过形成碱基对来结合它——从一端开始并向其方向前进，测试一侧的每个字母(DNA)与相邻字母的匹配程度。另一边(RNA)。

对于Cas9来说，每个碱基对都紧紧地粘在一起，就像少量的强力胶一样。如果每一边的前几个字母匹配良好，那么Cas9就已经和DNA紧密结合了。换句话说，Cas9会注意基因组目标中的前七八个字母，但随着过程的进行并不会太注意，这意味着很容易忽略过程中的错配，从而导致其编辑错误。基因组。

对于Cas12a来说，它更像是一个粘扣带。在这一过程中的每一点上，债券都相对较弱。整个区域需要一个好的匹配，这样双方可以一起工作足够长的时间来编辑。这使得它更有可能只编辑基因组的预期部分。

“这使得碱基对形成的过程更加可逆，”拉塞尔说。换句话说，Cas12a可以在进入下一个碱基对之前更好地检查每个碱基对。在七到八个字母之后，Cas9停止检查，而Cas12a继续检查大约18个字母。”

研究人员表示，Cas12a仍不完美，但这项研究也提出了Cas12a可以进一步改进的方法。或许有一天，创造“精准手术刀”的梦想会实现，这是一种基本防错的基因编辑工具。

“总的来说，Cas12a更好，但在某些地方，Cas12a仍然令人惊讶地对其RNA和基因组目标之间的错配视而不见，”Finkelstein说。“因此，我们所做的工作是为Cas12a的进一步改进提供一个明确的前进方向。”

研究人员目前正在将这些见解用于一个后续项目，旨在设计一种改进的Cas12a。

这项研究的其他合著者是研究生詹姆斯里巴尔斯基和前本科生法特玛赛夫丁。

这项工作得到了国家普通医学科学研究所和韦尔奇基金会的支持。

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