增强型人血脑屏障芯片可以在体内运输药物和抗体

就像机场安检屏障要么放行授权的旅客，要么阻止未授权的旅客及其行李进入中央操作区一样，血脑屏障(BBB)严格控制必需的营养物质和能量代谢产物进入大脑，阻止不需要的物质在血液中循环。

重要的是，它是高度组织化的细血管和支持细胞结构，也是阻止救命药物到达大脑以有效治疗癌症、神经退行性疾病和其他中枢神经系统疾病的主要障碍。在许多脑部疾病中，BBB也会在局部分解，导致神经毒性物质、血细胞和病原体泄漏到大脑中，造成不可修复的损害。

为了研究血脑屏障和药物输送，研究人员主要依靠动物模型，如小鼠。然而，这些模型中BBB的精确组成和转运功能可能与人类患者中的显著不同，这使得它们对药物递送和治疗效果的预测不可靠。到目前为止，由原代脑组织来源细胞重建的人血脑屏障体外模型还不足以模拟血脑屏障的物理屏障、转运功能以及药物和抗体的穿梭活动，从而作为治疗性开发工具。

现在，由医学博士唐纳德英格伯领导的团队。哈佛大学Wyss生物启发工程研究所通过使用其微流控器官芯片(organ chip)技术结合发育启发缺氧模拟方法，将人类多能干细胞(iPS)分化为脑微血管内皮细胞，克服了这些有限细胞(BMVECs)。由此产生的“缺氧增强血脑屏障芯片”概括了人血脑屏障的细胞结构、紧密屏障功能和转运能力；并且它允许药物和治疗性抗体以比现有体外系统更接近模拟体内BBB转运的方式进行转运。他们的研究发表在《自然通讯》上。

Wyss研究所的创始主任Ingber说：“我们在体外以足够高的保真度模拟药物和抗体在人血脑屏障中穿梭的方法，在现有能力方面取得了重大进展。”“它解决了整个制药和生物技术领域药物开发计划的迫切需求。我们现在的目标是利用我们独特的才能和资源，帮助克服Wyss研究所特殊的‘血脑屏障运输计划’。”Ingber也是HMS血管生物学的Judah Folkman教授，波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及SEAS的生物工程教授。

由BMVEC、包裹在血管外的被称为周细胞的多功能细胞和星形胶质细胞形成的BBB薄毛细血管。这些非神经元脑细胞也通过足状突起接触血管。在周细胞和星形胶质细胞存在的情况下，内皮细胞可以产生紧密密封的血管壁屏障，这是人血脑屏障的典型特征。

Ingber的团队首先使用了一种方法，在培养皿中将人类iPS细胞分化为脑内皮细胞。这种方法是由威斯康星大学麦迪逊分校的化学和生物工程教授Eric Shusta博士开发的。生物吸入的附加力。“因为在胚胎中，BBB是在缺氧条件下(低氧)形成的，我们在只有5%氧浓度而不是正常的20%氧浓度的空气中长时间分化iPS细胞，”第一作者Tae-说。恩帕克博士.“因此，iPS细胞开始了与胚胎非常相似的发育计划，产生的BMVEC表现出比正常氧气条件下产生的细胞更高的功能。”他是Parkingber的博士后研究员。

研究人员在以往人BBB模型的基础上，将缺氧诱导的人BMVEC转移到微流控器官芯片装置的两个平行通道中的一个，用多孔膜隔开，并持续注入培养基。另一个通道充满原始人脑周细胞和星形胶质细胞的混合物。经过额外一天的缺氧处理后，人BBB芯片可以在正常氧浓度下稳定维持至少14天，这远远超过了过去尝试的体外人BBB模型。

在灌注BBB芯片的流体的剪切应力下，BMVEC继续形成血管，并与多孔膜另一侧的周细胞对齐，形成致密的界面，星形胶质细胞通过膜上的小开口向其延伸。“与我们在没有缺氧或流体剪切应力的情况下产生的对照BBB相比，或者用来自成人大脑的内皮细胞代替的对照BBB相比，工程化BBB的独特形态对应于更紧密屏障的形成(包含更多数量的选择性转运和药物穿梭系统)。IPS细胞，”Nur Mustafaoglu博士，这项研究的第一作者之一，Ingber团队的博士后研究员。“此外，我们可以模仿临床患者治疗策略的效果。

为了提供额外的证据，证明缺氧增强的人类BBB芯片可以作为研究药物向大脑输送的有效工具，研究小组研究了一系列转运机制，这些机制可以阻止药物通过泵回大脑的靶点进入血流(流出)，或者相反，允许营养物质和药物选择性地通过BBB转运(内吞作用)。

“当我们特异性阻断P-gp(一种关键的内皮外排泵)的功能时，我们可以大大增加抗癌药物阿霉素从血管通道向大脑通道的转运，这与人类患者观察到的情况非常相似。”帕克说。“因此，我们的体外系统可以用于确定减少外排的新方法，从而促进药物在未来进入大脑。”

在另一个地方，药物开发人员正在尝试使用“受体介导的内吞作用”作为治疗抗体的载体，跨越载药纳米颗粒、较大的化学和蛋白质药物以及整个血脑屏障。“缺氧增强的人BBB芯片总结了关键内吞途径的功能，如LRP-1和转铁蛋白受体所使用的功能，它们负责从循环血液中获取重要的脂蛋白和铁，并将其释放到大脑的另一侧。BBB .通过使用不同的临床前策略来使用它们。

基于这些发现，Wyss研究所启动了“血脑障碍运输计划”。“最初，BBB运输计划旨在利用新型转录组学，蛋白质组学和iPS细胞方法发现富含BMVEC血管表面的新穿梭靶标。同时，我们正在开发针对已知穿梭靶标的全人类抗体穿梭机大脑定位能力，“与Ingber合作的BBB运输计划的工作负责人James Gorman博士说。“我们的目标是与竞争前关系中的多个生物制药合作伙伴合作，开发出具有卓越功效和工程灵活性的梭子，以便将其纳入抗体和蛋白质药物，因为患者和整个领域都非常需要它。”

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！