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确定了致命肺癌的两个治疗靶点

科学家发现了一对通过促进炎症来驱动非小细胞肺癌的酶

绝大多数致命的肺癌病例(85%)被称为非小细胞肺癌(NSCLC),其通常含有一种称为LKB1的突变基因。Salk研究所的研究人员现在已经发现了非活性LKB1导致癌症发展的原因。发表于2019年7月26日的癌症发现的在线版本中的令人惊讶的结果强调了LBK1如何与除了细胞生长之外抑制炎症的两种酶相通,以阻止肿瘤生长。该研究结果可能为NSCLC带来新疗法。

“我们首次发现LKB1的特异性直接靶点可预防肺癌,并且非常意外地发现炎症在这种肿瘤生长过程中发挥作用,”Salk癌症中心主任Reuben Shaw教授说。该论文的高级作者。“凭借这些知识,我们可以为这一大部分肺癌患者开发新的治疗方法。”

当正常运作时,LKB1充当肿瘤抑制因子,首先积极预防癌症形成。科学家们知道LKB1基因像接力队的队长一样工作,将细胞信号(如接力棒)传递给称为激酶的酶,然后将信号传递给连锁反应中的其他酶。LKB1担任由14名不同激酶队友组成的团队的队长。但是,自LKB1首次被鉴定为肺癌中断的主要基因以来,这些激酶中哪一种特异性地负责携带LKB1的肿瘤抑制功能尚不清楚15年以上。在2018年,Shaw实验室通过显示14个队友中的2个(已知控制新陈代谢和生长的主要酶)令人惊讶地不如LKB1那么重要,解决了这个分子的第一步。像大多数科学家所假设的那样阻止肺癌的效果。这使得他们的12名激素队友成为潜在的重要人物,但对他们几乎一无所知。

“这就像一个癌症侦探案。我们怀疑这12种激酶中的一种可能是LKB1抑制肿瘤作用的关键,但我们不确定哪一种,”该论文的第一作者Pablo Hollstein说。 Salk的博士后研究员。

为了解决这个问题,该团队使用CRISPR技术结合遗传分析,一次灭活每种可疑激酶,然后组合灭活。他们观察了失活如何影响NSCLC细胞和遗传NSCLC小鼠模型的细胞培养物中的肿瘤生长和发育。实验指出研究人员有两种激酶:一种叫做SIK1,对阻止肿瘤形成具有最强的作用。当SIK1失活时,肿瘤生长增加;并且当相关激酶SIK3也被灭活时,肿瘤甚至更积极地生长。

“发现14种激酶中的SIK1和SIK3是最关键的玩家,就像发现那些几乎从未玩过的相对未知的替补四分卫实际上是这项运动历史上最重要的四分卫之一,”Shaw说。

众所周知LKB1在抑制细胞炎症方面发挥作用,因此研究人员很有兴趣发现SIK1和SIK3特异性抑制肺癌细胞的细胞炎症反应。因此,当LKB1或SIK1和SIK3在肿瘤中发生突变时,炎症增加,促使肿瘤生长。

与此相关的是,Salk教授Marc Montminy最近与Shaw一起发表了一篇论文,确定了SIK1和SIK3“通过接力棒”的代谢开关,揭示了LKB1开始的三步接力。

“通过从不同角度解决肺癌的问题,我们现在已经确定了一条直接途径,支持许多患者疾病的发展,”Shaw说,他是William R. Brody主席。“自2006年我开始实验以来,我们一直在研究这个项目,因此在这个非常明确定义的肺癌组中,炎症是肿瘤形成的驱动力,这是令人难以置信的回报和惊人的发现。科学研究以及致力于追求困难,复杂问题的重要性,即使需要10年以上才能得到答案。“

接下来,研究人员计划进一步研究这些激酶驱动的炎症开关如何引发NSCLC中的肺肿瘤生长。

这项工作由美国国立卫生研究院(R35CA220538和P01CA120964),Samuel Waxman癌症研究基金会,Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金(授权#2012-PG-MED002)和美国癌症协会(ACS)资助。 #124183-PF-13-023-01-CSM和PF-15-037-01-DMC)。

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