为了改善免疫疗法 研究人员希望改变免疫细胞对糖的获取

癌细胞和免疫细胞有一个共同点：它们都喜欢糖。

糖是重要的营养素。所有细胞都将糖用作重要的能量来源和基础。对于免疫细胞来说，吞噬糖分是一件好事，因为它意味着获得足够的营养以生长和分裂以产生更强的免疫反应。但是癌细胞使用糖来达到更邪恶的目的。

那么，当肿瘤细胞和免疫细胞争夺相同糖供应时会发生什么呢?这是纪念斯隆·凯特琳纪念馆的研究人员Taha Merghoub，Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi在2月15日发表在《自然》杂志上的一项新研究中探讨的中心问题。

利用小鼠模型和人类患者的数据，研究人员发现肿瘤消耗的糖量(尤其是葡萄糖)与免疫疗法的有效性之间存在直接关系：肿瘤消耗的糖分越高，免疫疗法的效果就越差。

研究结果表明，阻断癌细胞对糖的使用可以使免疫细胞的规模缩小，特别是当它们被免疫疗法药物激活时。

默戈布博士说：“如果我们减少肿瘤对葡萄糖的使用，那么我们就会释放出更多的葡萄糖供免疫细胞使用，这有益于免疫反应。”

Wolchok博士补充说：“我们认为我们已经确定的是改善检查站封锁免疫疗法的新方法。” 免疫检查点抑制剂可释放免疫细胞的刹车，并可以为癌症患者带来持久的益处，但它们并不对所有人有效。新的研究可能会提供一种提高其有效性的方法。

MSK的人类肿瘤与发病机制计划免疫肿瘤服务负责人Wolchok博士还领导MSK的Parker癌症免疫治疗研究所，并共同领导MSK的路德维希癌症免疫治疗中心。

争夺资源

为了研究肿瘤细胞使用葡萄糖与免疫疗法反应之间的关系，研究人员转向了小鼠模型具有高度糖酵解作用的乳腺癌患者-这意味着它需要大量糖分才能生长。在第一组肿瘤中，研究人员从基因上敲除了关键的酶细胞，该酶细胞在称为糖酵解的过程中迅速消耗葡萄糖。在第二组中，酶被单独放置。每组肿瘤均在小鼠中生长，然后在进行手术去除肿瘤之前，用靶向CTLA-4的检查点抑制剂治疗小鼠。结果：与消耗更多葡萄糖的肿瘤小鼠相比，肿瘤消耗糖少的小鼠存活时间更长，转移率(当癌症扩散时)要低得多。这表明肿瘤消耗较少葡萄糖的小鼠对免疫疗法的反应有所改善。

此外，改善的免疫反应表现出记忆力。当研究人员在暴露于低糖酵解性肿瘤的小鼠体内重新植入肿瘤时，肿瘤的生长仍然受到抑制。相比之下，暴露于更多糖酵解性肿瘤的小鼠无法控制重新植入的肿瘤的生长。

该团队还研究了人类数据。当他们测量肿瘤对葡萄糖的使用并将其与肿瘤中存在的免疫细胞的数量进行比较时，他们发现这两种指标呈负相关：肿瘤对葡萄糖的使用越高，存在的免疫细胞就越少。

释放多个制动器

当涉及免疫检查点封锁时，两种类型的T细胞至关重要：效应T细胞和调节性T细胞(Tregs)。效应T细胞实际上是攻击癌细胞并杀死它们的细胞，而Tregs则是对效应T细胞的一种制动。

事实证明，葡萄糖对这两种T细胞类型的影响不同。更多可用的葡萄糖增强了效应T细胞的杀伤能力。使用Tregs，更多的葡萄糖意味着他们会失去刹车的能力。这意味着释放葡萄糖供免疫细胞使用，对增强免疫疗法药物有双重好处。

Merghoub-Wolchok实验室的帕克研究所前桥学者Zappasodi博士说：“看到CTLA-4阻滞诱导Tregs使用葡萄糖，而这反过来又降低了这些细胞的抑制活性，这令人惊讶和激动。”现在是威尔·康奈尔大学医学院的教员。

Merghoub博士补充说：“这意味着对于高度糖酵解且对免疫检查点封锁无反应的肿瘤，克服这种耐药性的一种方法是用药物靶向肿瘤糖酵解。”

使用糖来增强免疫反应的可行性取决于能够优先限制肿瘤对葡萄糖的使用，而这正是棘手的地方。现有的阻止癌细胞使用糖的药物也将阻止免疫细胞使用糖，这会破坏目的。需要的是能够防止肿瘤细胞使用葡萄糖同时允许免疫细胞自由使用它的药物。团队有一些线索，现在正在探索中。

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