复制基因组始于曲折 捏和一点点舞蹈

生物最基本的活动是将其基因组的一个副本变成两个副本，从而将一个细胞变成两个。该复制事件始于一组蛋白质-复制复合体(ORC)。而且，由于某些与ORC蛋白相关的癌症和发育疾病，结构生物学家需要了解该复合物的工作原理，以便他们了解其可能会出错的原因。冷泉港实验室(CSHL)教授和HHMI研究人员Leemor Joshua-Tor及其同事在eLife中以精美的细节发布了人类ORC的图像，显示了它在DNA周围组装时如何以戏剧性的方式改变形状。

科学家们认为，复合物的第一部分-ORC1-发现了应该开始复制的DNA片段，并在该点组装了ORC的其余部分(2-5个亚基)。尽管在酵母中，贯穿整个基因组的单个DNA 序列拼写为“起始”，但对于人类的30,000个起始位点却没有如此简单的路标。我们的开始信号是神秘的。约书亚·托(Joshua-Tor)说：

“当细胞必须复制时，首先要做的就是基因组必须复制。因此，ORC在这些所谓的“起始”位点上的定位实际上是必须发生的第一个事件。开始复制基因组在细菌中，通常有一个起始位点，因为它是一个小的基因组，但是在像人类这样的较大生物中，为了能够复制如此大的基因组，细胞要做的工作很多，许多起始站点。在哺乳动物系统中，有趣的是，我们实际上不了解起始站点的真正外观。”

更复杂的是，在更早的时候，当研究人员研究不同的生物时，他们发现了形状不同的ORC。但是约书亚·托(Joshua-Tor)和同事发现了这些形状变化的解释。ORC的各个部分以戏剧性的方式扭曲和twist缩，具体取决于它们当前正在做什么。酵母ORC大部分会冻结成一种稳定的形状，而果蝇ORC会冻结成另一种形状。CSHL的一名科学家Kin On认为，“酵母复合物非常稳定，非常坚硬。但是人类ORC的组装却非常动态。” 使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)，样品制备和计算机分析技术，该小组能够捕获许多不同形状的人类酶复合物，包括一个看起来像蝇ORC的酵母酶和另一个看起来像酵母ORC的酶。他们将一系列图像组合成一部影片，展示了各种各样的动作。他们甚至捕获了人类ORC跨越DNA分子的第一张快照，这是了解ORC如何完成其​​工作的关键。约书亚·托(Joshua-Tor)实验室的博士后研究员Matt Jaremko表示：“ ORC具有灵活性，可以帮助蛋白质与DNA相互作用。”

ORC是由CSHL总裁兼首席执行官布鲁斯·斯蒂尔曼(Bruce Stillman)于1992年在CSHL上发现的，Joshua-Tor的合作者对此进行了研究。

尽管对ORC有更好的了解可能会为癌症和发育综合症提供更好的治疗方法，但Joshua-Tor表示，还有另一个原因想了解我们对这些漂亮的细胞机器的了解：

“我们如何复制基因组是生命中最基本的过程，对吧?这就是生命的全部。因此，无论我们如何理解癌症和这种发展综合征，您都知道，了解自己并了解最基本的过程，是人类真正了解自己的努力的一部分，因此，它的用途不仅仅在于它，而是人类的一项基本努力，就是试图了解生活和我们自己，我认为这是一个很大的尝试这是我们这样做的一部分。至少是我这样做的很大一部分。”

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