基因测试可以预测药物引起肝损伤的风险

致力于确定批次微小肝类器官的生存能力的科学家发现了一种可能具有更广泛意义的测试方法。他们的研究于2020年9月7日发表在《自然医学》杂志上，报告确定了“ 多基因风险评分 ”，该评分表明一种药物(无论是批准的药物还是实验性药物)构成药物性肝损伤(DILI)的风险。

这项工作是由辛辛那提儿童医院，东京医科牙科大学，日本武田制药公司以及日本，欧洲和美国其他几个研究中心的科学家组成的。该发现为解决困扰药物开发人员多年的问题迈出了一大步。

辛辛那提儿童医院胃肠病，肝病和营养学部主任Jorge Bezerra医学博士说：“到目前为止，我们还没有可靠的方法来预先确定在大多数人中通常有效的药物是否会引起肝损伤。” 。

“这已导致许多有前途的药物在临床试验中失败，在极少数情况下，也可能因批准的药物而造成严重伤害。如果我们可以预测哪些人最有危险，我们可以更有信心地开出更多药物”，未参与这项研究的Bezerra说。

现在，可靠的测试可能指日可待。

“我们的遗传评分可能会像23andMe等类似消费者诊断的应用程序一样直接使人们受益。人们可以接受基因测试，知道他们发展DILI的风险，”通讯作者拟人Takanori Takebe，医学博士辛辛那提儿童医院(Cincinnati Children's)一直在研究如何扩大肝脏“芽”的生长方式，以便在研究中大规模使用。

该团队通过重新分析数百个全基因组关联研究(GWAS)来开发风险评分，这些研究确定了很长的基因变异列表，这些变异可能表明肝脏对各种化合物的不良反应的可能性。通过组合数据并应用几种数学加权方法，该团队发现了一个似乎有效的公式。

风险评分考虑了超过20,000个基因变异。

该团队通过在细胞培养物中，类器官组织中以及使用已存档的患者基因组数据，证实了评分的预测能力。

该分数在涉及十几种药物的测试中有效：环孢素，波生坦，曲格列酮，双氯芬酸，氟他胺，酮康唑，卡马西平，阿莫西林-克拉维酸盐，甲萘丙啶。他克林，对乙酰氨基酚和托卡朋。

该测试适用于不同类型的药物，因为该分数着重于肝脏代谢药物的一系列常见机制，包括肝细胞中的氧化应激途径和内质网(ER)应激-发生细胞功能破坏时，蛋白质无法正确折叠。

风险评分如何提供帮助?

对于临床医生来说，这将使他们能够进行快速的基因测试，以便在开药之前确定肝损伤风险较高的患者。结果可能会提示医生更改剂量，订购更频繁的随访测试以发现肝损害的早期征兆或完全更换药物。

对于药物研究，该测试可以帮助将高肝损伤风险的人排除在临床试验之外，从而可以更准确地评估药物的益处。

多年来，肝毒性已导致许多药物失败。Takebe说，在3期临床试验期间于2014年撤消了一种名为fasigliam的潜在糖尿病治疗方法后，患者和制药商都感到失望。一些参与者(相当于10,000分之一的比率)的酶水平升高，表明潜在的肝损伤。

尽管此类风险似乎较低，但当时尚无办法预测哪些人会发展DILI，从而使这种药物的危险性不可接受。但是新的多基因风险评分将有可能产生具有关键风险变异性的肝类器官，从而在人们服用之前确定药物是否有害。

下一步是什么?

Takebe及其同事在《细胞报告》(Cell Reports)上发表的一项研究中，于2017年展示了如何大规模生产肝芽。此后，该团队对该过程进行了改进，并报告了2019年在模拟疾病的工程肝类器官中细胞代谢方面取得的成功。

然而，需要更多涉及更多样化人群的研究，以确认最初的发现并扩大DILI筛查测试的规模，以潜在地广泛使用。

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