研究性新疗法可预防小鼠Dravet综合征症状的发作

在可能最终为患有Dravet综合征的儿童及其父母带来希望的发展中，一种有前途的研究性新疗法似乎改变了小鼠模型中致命疾病的破坏过程。

UM药理学系系主任Lori Isom博士，分子与整合生理学和神经病学教授及其团队花费了数年的时间来追踪Dravet 综合征的发展途径，该综合征是一种令人衰弱的遗传性疾病，可引起顽固性癫痫发作，导致猝死。Dravet综合征变异导致正常脑细胞用来控制钠离子流入细胞的关键蛋白质水平降低。神经元使用这些钠通道来回传递信号。

患有Dravet综合征的患者在钠通道基因SCN1A中具有变异，通常导致大脑中表达的相应功能蛋白Nav1.1的量只有一半。Isom说：“大脑中只有50%的SCN1A表达，因此您患有严重的癫痫病，极有可能突然死亡。”

研究小组的目标是使用生物技术公司Stoke Therapeutics开发的反义寡核苷酸(ASO)，将基因在神经元中的表达提高到100%。Isom博士和她的团队与Stoke合作，在Dravet综合征小鼠模型中测试了称为STK-001的ASO 。

Isom解释说：“大脑通常使用称为毒物外显子的基因部分来调高或调低特定基因的表达，作为内部调节机制。” “我们正在利用SCN1A中的毒物外显子来增加其表达。” 与使用CRISPR，病毒或其他形式的基因编辑不同，ASO是可逆的。“基因疗法的问题是，你永远都在改变某些东西，特别是对大脑来说，这是有风险的。如果你犯了一个错误，那就没有回头路了。”

在出生后两天将ASO注射到仅携带SCN1A基因健康拷贝的小鼠的大脑中，到90天存活率达到97%，而未经处理的小鼠中只有23%在同一时间范围内存活。“我们的想法是，对小鼠进行ASO的早期干预可能能够改变大脑的兴奋性，” Isom说，“如果Dravet的孩子也是如此，那将是不可思议的。” 研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。

基于小鼠研究的令人鼓舞的发现，斯托克最近启动了一项临床研究，开始评估患有Dravet综合征的儿童和青少年的STK-001。

Isom指出，这项小鼠研究对于治疗全身性癫痫的遗传原因可能具有更广泛的意义，尤其是对于癫痫不受传统药物控制的三分之一患者。“我们只需要从新的角度重新考虑癫痫病，以获取遗传资源，而不是做出反应并试图治疗已经发生的事情。”

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