对寄生虫蠕虫代谢进行建模可为开发抗感染新药提供策略

根据eLife今天发表的新发现，科学家揭示了一种消除寄生虫的方法，可以阻止它们使用生活在其中的细菌提供的替代代谢途径。

这项研究确定了三种潜在的药物，它们对寄生虫马来亚布鲁加氏菌(B. malayi)具有积极作用，而后者是发展中国家致残的主要原因。

2015年的最新数据表明，全世界估计有4000万人患有由B. malayi等蠕虫引起的淋巴丝虫病(线虫病)，估计有10亿人处于危险之中。当前的预防和治疗工作依赖于少量药物，但是这些药物效果有限，必须持续15年，并且出现了耐药性的新威胁。

“预防淋巴丝虫病的另一种策略是使用传统抗生素来靶向大多数丝虫体内的细菌，”主要作者，加拿大多伦多病童医院(SickKids)研究助理David Curran解释说。“这些细菌来自沃尔巴克氏菌属，对每种蠕虫都是特异性的，并且已知对于蠕虫的生存和繁殖至关重要。”

虽然用抗生素靶向沃尔巴氏菌是一种可行的策略，但库伦补充说，治疗时间长以及这些抗生素对孕妇和儿童的不合适性阻止了它们的广泛使用，因此迫切需要确定新的治疗靶点。在这项研究中，他和他的同事通过确定蠕虫所依赖的细菌提供的基本生物学过程，着眼于同时针对蠕虫和细菌。

为此，他们建立了蠕虫及其驻留细菌中所有代谢途径的模型。然后，他们系统地更改了模型的不同组成部分，例如氧气水平，葡萄糖水平以及激活了哪些酶，以查看对蠕虫生长的影响。他们的最终模型包括1,266个代谢反应，涉及1,252个代谢产物和1,011个与625个基因相关的酶。

为了应对不同的营养条件，蠕虫在其生命周期的不同阶段适应了不同代谢途径的使用，包括Wolbachia细菌提供的代谢途径。为了了解哪些代谢反应对生存和繁殖至关重要，研究小组从模型中删除了一些可能的途径。他们确定了129种代谢反应，这些反应将生长速度减慢至基线水平的50%以下。其中有50种是沃尔巴氏菌提供的代谢过程。

确定了这些必要的新陈代谢反应后，研究小组使用现有药物及其靶标数据库搜索了可以阻断参与激活这些反应的关键分子的药物。他们确定了三种药物：膦胺霉素，抗生素和潜在的抗疟疾药物;MDL-29951，一种正在治疗癫痫和糖尿病的疗法;和替诺福韦，已被批准用于治疗乙型肝炎和艾滋病毒。这些药物分别使每只蠕虫的Wolbachia细菌数量减少了53%，24%和30%。

“我们还发现，这两种药物，磷霉素和替诺福韦都降低了蠕虫的繁殖能力，”共同资深作者，纽约大学生物学教授和流行病学教授，现为美国国立研究院高级研究员的Elodie Ghedin解释说。美国马里兰州卫生局。“磷霉素也似乎会影响蠕虫的运动。”

SickKids分子医学计划高级科学家，约翰·帕金森总结说：“测试的所有三种药物似乎都通过影响蠕虫本身或它们的固有细菌的代谢而对抗成虫。”多伦多大学，生物化学与分子和医学遗传学。“这证实了我们的模型是这些衰弱的寄生虫中代谢过程的现实构建，并表明其使用可能通过更多的研究产生更多的治疗靶点。”

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